La cirrhose

La cirrhose est le stade le plus évolué d'une maladie chronique du foie causée par une agression chronique des hépatocytes. Ce dommage mène à la formation de nodules de fibrose, d’une modification histologique et à une perte hépatocytaire pouvant entraîner de nombreuses complications hépatiques et extra-hépatiques. Le mot grec kirrhos signifiant ‘’orange’’ ou ‘’roux’’ a inspiré le nom de la maladie, puisqu’à l’autopsie, les nodules que l’on retrouve au niveau du foie sont de cette couleur.

Étiologies

De nombreuses étiologies peuvent expliquer le dommage hépatique :

Virus hépatotropes hépatite B, hépatite C, hépatite delta
Métaboliques hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en alpha1-antitrypsine
Auto-immunes maladies auto-immunes, cirrhose biliaire primitive
Vasculaires Budd-Chiari, insuffisance cardiaque droite
Autres alcool, stéatose non alcoolique, cryptogénique

En Occident, l’alcool, le syndrome métabolique et l’hépatite C sont les causes principales de cirrhose.

Épidémiologie

La prévalence exacte de la maladie n’est pas connue, mais il est estimé qu’environ 1 % de la population mondiale aurait une histologie hépatique compatible. En raison de l’augmentation de la prévalence de la stéatose hépatique, de plus en plus de patients sont diagnostiqués comme étant cirrhotiques.

Présentation clinique

Les signes et symptômes de la cirrhose peuvent être subtils et peu spécifiques :

  • Fatigue, perte d’énergie, perte d’appétit, perte de poids
  • Nausées, douleur abdominale
  • Hépatomégalie, splénomégalie
  • Prurit, ictère, érythème palmaire, angiome stellaire
  • Gynécomastie, perte de libido
  • Ascite, oedème des membres inférieurs
  • Encéphalopathie

Au niveau des laboratoires, il peut y avoir plusieurs anomalies :

  • Hyperbilirubinémie
  • Hypoalbuminémie
  • Augmentation du temps de prothrombine (RNI augmenté)
  • Thrombocytopénie
  • Élévation de la phosphatase alcaline et de la gamma glutamyl transpeptidase
  • Élévation des transaminases (AST et ALT)

Bien qu'on utilise parfois le terme «test de fonction hépatique», il faut distinguer les tests reflétant la fonction hépatique (RNI, albuminémie et bilirubinémie) des autres qui suggèrent une pathologie hépatique sans traduire le réel fonctionnement du foie. L'élévation des transaminases ne permet pas de conclure à une cirrhose ou à une altération du fonctionnement hépatique.

Pathophysiologie et complications

Le foie est un système de filtration du sang et de synthèse de molécules. Il est perfusé à la fois par l’artère hépatique et la veine porte. De nombreuses activités métaboliques vont avoir lieu à cet endroit, notamment la néoglucogénèse, la production de protéines, la synthèse de l’urée, le métabolisme oxydatif, la glycolyse et la lipogénèse. Il faut également mentionner que les conduits biliaires sont reliés à cet organe. C’est à cet endroit que le foie va éliminer la bile qui pourra ensuite aller s’accumuler dans la vésicule biliaire entre les repas.

La formation de fibrose ayant lieu durant le développement de la cirrhose va avoir plusieurs conséquences. Le foie va devenir nodulaire et rigide, le flux sanguin hépatique de la veine porte sera alors obstrué. Les cellules hépatiques seront moins nombreuses et on assiste à une de diminution de leurs différentes fonctions mentionnées ci-haut. Il y aura également une augmentation de la pression de la veine porte (hypertension portale). Le sang ayant de la difficulté à parvenir au foie ira emprunter des vaisseaux collatéraux, tels que les varices oesophagiennes. Le rôle de détoxication que le foie assure normalement ne pourra plus être assuré. Le passage du sang dans les collatérales va mener à la formation de varices qui peuvent se retrouver au niveau de l’oesophage, de l’estomac, du duodénum et du rectum. Cette complication est dangereuse puisque ces vaisseaux peuvent se rompre et entraîner un saignement potentiellement mortel.

L'hypertension portale peut causer une rétention hydro-sodée sous forme d'oedème des membres inférieurs et au cours de laquelle du liquide va s’accumuler au niveau de la cavité péritonéale.

La péritonite bactérienne spontanée ou infection du liquide d'ascite est une autre complication de la cirrhose. Les patients ont une modification de la flore gastro-intestinale et de l’immunité locale. Le risque de translocation bactérienne va être augmenté. L'ascite devient alors infecté après une contamination hématogène.

Les patients peuvent également développer de l’encéphalopathie hépatique. Ce problème neurologique serait causé par l’accumulation de substances détoxifiées par le foie, mais qui s’accumulent dans le contexte de cirrhose, notamment l’ammoniac. Elle se manifeste par divers degrés de dysfonction cérébrale, de subtiles anomalies de tests psychométriques à des manifestations cliniques évidentes telles que la confusion, la désorientation, la somnolence, l’astérixis. Dans les cas sévères, le patient peut être comateux.

Sévérité de la cirrhose

Il faut distinguer les stades compensé et décompensé de la cirrhose selon la survenue ou non des complications cliniques de la maladie que sont l'ictère, l'hémorragie digestive, l'encéphalopathie ou l'ascite.

Certains scores ont été validés pour évaluer le pronostic et classifier la sévérité de la cirrhose. Le score Child-Pugh-Turcotte est souvent utilisé à cet effet puisqu'il permet d'établir rapidement le stade et le pronostic d'un patient. Il est également utilisé pour formuler des recommandations sur les ajustements de médicaments en cirrhose. Nous vous invitons à le consulter ici.

Le score MELD, obtenu à partir d'une formule mathématique complexe intégrant la créatinine, le RNI et la bilirubine, permet lui aussi d'établir le risque de mortalité à 3 mois. Il est utilisé pour prioriser les patients sur la liste d'attente de transplantation hépatique.

Altérations pharmacocinétiques

Toutes ces complications peuvent affecter le devenir du médicament autant du point de vue pharmacocinétique que pharmacodynamique.

Plusieurs patients avec cirrhose peuvent présenter des troubles de la motilité gastro-intestinale, parfois compliqués de pullulation bactérienne, ce qui peut affecter l'absorption des médicaments. Dans la plupart des cas, elle sera surtout retardée. Les enzymes métabolisants normalement les xénobiotiques peuvent être moins performantes vu la réduction du nombre d’hépatocytes. Les réactions de phase I (oxydation et réduction) seront réduites suite à la destruction de l’architecture du foie. En théorie, le cytochrome P450 2C19 serait le premier touché suivi du 1A2, 2D6 puis 2E1. Lorsqu’une atteinte cholestatique est présente, l’élimination des médicaments via les voies biliaires sera affectée. Les médicaments peuvent contourner le foie via les collatérales s’étant formées en présence d’hypertension portale. La distribution des médicaments peut également être altérée, surtout pour les patients qui présentent de l’ascite. Le volume de distribution des médicaments hydrophiles peut être augmenté. La diminution de la synthèse des protéines va aussi avoir un effet sur la pharmacothérapie. Plusieurs médicaments vont se lier fortement à l’albumine afin d’être transportés à travers le corps. L’hypoalbuminémie peut provoquer une augmentation des concentrations libres de certaines substances et augmenter leur effet thérapeutique et toxique.

Démarche de prise en charge

Sur le site, vous trouverez des recommandations d’utilisation en cirrhose pour certains médicaments. Si jamais un patient se présente avec une ordonnance pour un produit sur lequel nous ne nous sommes pas prononcés, nous proposons l’approche suivante :

Vérifier les voies d’élimination principales du médicament. Lorsque plus de 20 % du produit doit passer par le foie, l’hépatopathie peut avoir un impact important.
Calculer le score CTP du patient.
Vérifier si la monographie du médicament propose un ajustement posologique particulier pour le degré d’atteinte hépatique estimé du patient.
Vérifier si des études de pharmacocinétique ont évalué le médicament prescrit chez des patients souffrant de cirrhose (vérifier si l‘état de votre patient est comparable à celui de la population à l’étude).
Si aucune donnée n’est disponible, vérifier s’il existe un médicament de la même classe pharmacothérapeutique pouvant être utilisé et pour lequel des données d’innocuité sont disponibles?
Si aucune alternative est possible, vérifier les paramètres pharmacocinétiques du médicament et vérifier si une modification de la dose est possible selon l’intervalle posologique recommandé et l’indication.
Doser les concentrations sériques de la molécule lorsque possible et envisageable.

Références suggérées

  • Poitras, Pierre et collaborateurs. L’appareil digestif : Des sciences fondamentales à la clinique. Les Presses de l’Université de Montréal, 2020.
  • Tsochatzis EA et al. Liver cirrhosis. Lancet 2014;17:1749-61.
  • Ge PS et al. Treatment of patients with cirrhosis. N Engl J Med 2016;25:767-77.
  • Lewis JH, Stine JG. Review article: prescribing medications in patients with cirrhosis - a practical guide. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jun;37(12):1132-56.