Triméthoprime-Sulfaméthoxazole

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
TMP-SMX Semble sécuritaire Semble sécuritaire Semble sécuritaire
  • Triméthoprime-Sulfaméthoxazole :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 400+80 mg - 3200-640 mg/jour
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate - 100+20 mg, 400+80 mg, 800+160 mg, injection - 80+16 mg/mL, suspension - 200+40 mg/5 mL

Pharmacodynamie

La prophylaxie secondaire de la péritonite bactérienne spontanée est une indication fréquente d’antibiothérapie chez la population cirrhotique. Le traitement de première intention consiste en une fluoroquinolone, soit la ciprofloxacine, et est basé sur de multiples données d’innocuité et d’efficacité dans la prévention des récidives et la prolongation de la survie (AASLD, 2012). Cependant, plusieurs études ont également évalué l’efficacité du TMP-SMX pour cette même indication. En pratique, son usage est toutefois réservé en traitement de deuxième intention. Les patients récidivant sous prophylaxie à base de ciprofloxacine ou ceux présentant une contre-indication à cette molécule sont de bons candidats pour le TMP-SMX. (AASLD, 2012)(Runyon BA, 2012)

Molécules

TMP-SMX

Absorption

F :
TMP : 90-100%, SMX : 90-100%

Dose unique de 800+160 mg
Tmax :
TMP : 1-4 heures, SMX : 1-4 heures
Cmax :
TMP : 1–2 μg/mL, SMX : 40–60 μg/mL

Ratio TMP : SMX
Comprimé = 1 : 5
Plasmatique = 1 : 20

Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée :
TMP : ~70%, SMX : ~44%

Volume de distribution :
TMP : 100 à 120 L, SMX : 12 à 18 L
Distribution rapide et extensive dans les tissus et fluides corporels

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

TMP :
Métabolisme hépatique (substrat CYP2C8, 2C9 et 3A4, inhibiteur CYP2C8 et 2C9)
Métabolites inactifs : dérivés hydroxyles et oxydes.

SMX :
Acétylation (polymorphismes lent et rapides existent)
Métabolisme hépatique (inhibiteur et substrat CYP2C9)
Métabolites inactifs : principalement N-acétylé, mais glucuronoconjugaison également possible.

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

t1/2 (h) :
TMP : 8-10 heures, SMX : 6-12 heures

Élimination :
TMP : principalement rénale, inchangé et sous forme de métabolites (84,5% dans l’urine). Faiblement excrété dans les selles (< 4%)
SMX : principalement rénale (80 à 100 %), inchangé et sous forme de métabolites (20% inchangé dans l’urine)

Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie

Utiliser le sulfaméthoxazole-triméthoprime avec prudence chez les patients avec dysfonction hépatique. Un ajustement de dose peut être requis.

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique du TMP-SMX chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature. En se basant sur les propriétés de ces molécules chez les patients sains, il est peu probable que la présence de cirrhose cause une accumulation significative. (Halilovic, 2014)

Dans une étude prospective de Singh et collaborateurs, 30 patients atteints de cirrhose ont reçu une prophylaxie pour la PBS à base de TMP-SMX 800+160 mg une fois par jour du lundi au vendredi et 30 patients n’ont reçu aucune prophylaxie antibiotique. Le score Child-Pugh médian chez le groupe TMP-SMX était de 10 (classe Child C), avec une durée de suivi médiane de 90 jours. Durant l’étude, 27% des patients (8 sur 30) dans le groupe sans prophylaxie ont développé une PBS ou une bactériémie spontanée, comparativement à 3% (1 sur 30) dans le groupe sous TMP-SMX. Aucun patient dans le groupe TMP-SMX n’a développé d’effets indésirables ayant pu être attribués à la prise de l’antibiotique. (Singh, 1995)

Deux autres études de Lontos et collaborateurs ont comparé le TMP-SMX et la norfloxacine pour la prévention des infections chez les patients cirrhotiques, incluant la PBS. (Lontos, 2008)(Lontos, 2014)

Dans la première, une analyse rétrospective a été mené auprès de 69 patients cirrhotiques, (37 sous norfloxacine et 32 sous TMP-SMX à une dose de 160+800 mg par la bouche une fois par jour). Dans le groupe TMP-SMX, il y avait 3 patients avec une cirrhose Child-Pugh B et 29 Child-Pugh C. Le risque de PBS dans les 2 groupes était similaire (21,6% norfloxacine, 28% TMP-SMX; p = 0,532), ainsi que les effets indésirables (2 cas dans chaque groupe) et la mortalité (35,1% norfloxacine, 43,8% TMP-SMX; p = 0,465). (Lontos, 2008)

Dans la deuxième étude, une analyse prospective a été mené auprès de 80 patients cirrhotiques, dont la moitié (n = 40) ont reçu la norfloxacine et l’autre moitié a reçu le TMP-SMX, à une dose de 160+800 mg par la bouche une fois par jour. Dans le groupe TMP-SMX, 5 patients étaient atteint d’une cirrhose Child-Pugh B et 35 de sévérité C. Après une durée de suivi de 12 mois, le taux d’infection dans chaque groupe était similaire (25% norfloxacine, 22,5% TMP-SMX; p = 0,79), ainsi que les effets indésirables (17,5% norfloxacine, 25% TMP-SMX, p = 0,59). Par contre, 8 patients dans le groupe TMP-SMX ont dû arrêter l’antibiotique en raison d’effets indésirables (4 gastro-intestinal, 2 rénale, 2 cutané), ce qui n’était pas le cas dans le groupe norfloxacine (aucun arrêt en raison d’effets indésirables liés au médicament). Il y a eu résolution totale des symptômes suite à l’arrêt du médicament pour chacun de ces patients. (Lontos, 2014)

Dans une étude prospective de Alvarez et collaborateurs, 57 patients atteints de cirrhose ont reçu une prophylaxie pour la PBS, soit à base de TMP-SMX 800+160 mg une fois par jour du lundi au vendredi (n = 25) ou à base de norfloxacine 400 mg par la bouche une fois par jour (n = 32). Dans le groupe TMP-SMX, 8 patients étaient atteints d’une cirrhose Child B et 17 de cirrhose Child C. Après une durée de suivi variant de 3 à 547 jours, le taux de PBS était similaire entre les 2 groupes à l’étude (9,4% norfloxacine, 16% TMP-SMX; p = 0,68). Seulement 5 patients dans le groupe TMP-SMX ont développé des effets indésirables (1 éruption cutanée, 2 douleurs épigastriques et 2 insuffisances rénales). Un seul patient a dû arrêter le traitement en raison d’effets indésirables. (Alvarez, 2005)

À la lumière de ces données, le TMP-SMX semble sécuritaire en insuffisance hépatique, toute classe confondue. Il faut cependant souligner que des faibles doses étaient utilisées dans ces études (souvent 1 comprimé de 160-800 mg par jour). Aucune donnée concernant l’utilisation du TMP-SMX nécessitant pour une indication nécessitant un dosage plus important (par exemple, nocardiose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii) n’a été retrouvée. Il faudrait donc faire preuve de prudence si le TMP-SMX est utilisé chez un cirrhotique pour ce genre d’indication.

Références

  • Sulfamethoxazole-Trimethoprim. Dans : Association des pharmaciens du Canada. RxTx. [En ligne]. Ottawa (ON) : L’Association; 2013 [cité le 17 mai 2018]. Disponible: https://www.e-therapeutics.ca/.
  • Sulfamethoxazole/Trimethoprim. Dans : IBM Micromedex® [En ligne]. Ann Arbor (MI): IBM; 2018. [cité le 17 mai 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole): Drug information. Dans: Lexicomp. [En ligne]. Waltham (MA): Wolters Kluwer; 2018 [cité le 17 mai 2018]. Disponible: https://www.uptodate.com/
  • Runyon BA. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: update 2012 [En ligne]. Alexandria (VA): American Association for the Study of Liver Diseases; [modifié en février 2013, cité le 2 juin 2018]; [27 p.]. Disponible : https://www.aasld.org/publications/ascites-due-cirrhosis-management
  • Halilovic J, Heintz BH. Antibiotic dosing in cirrhosis. Am J Health-Syst Pharm. 2014; 71:1621-34.
  • Singh N, Gayowsky T, Yu VL, Wagener MM. Trimethoprim-Sulfamethoxazole for the Prevention of Spontaneous Bacterial Peritonitis in Cirrhosis: A Randomized Trial. Ann Intern Med. 1995 Apr 15;122(8):595-8.
  • Lontos S, Gow PJ, Vaughan RB, Angus PW. Norfloxacin and trimethoprim-sulfamethoxazole therapy have similar efficacy in prevention of spontaneous bacterial peritonitis. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23:252-5.
  • Lontos S, Shelton E, Angus PW et coll. A randomized controlled study of trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin for the prevention of infection in cirrhotic patients. J Dig Dis. 2014 May;15(5):260-7.
  • Alvarez RF, de Mattos AA, Corrêa EBD et coll. Trimethoprim-sulfamethoxazole versus norfloxacin in the prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. Arq Gastroenterol. 2005;42(4):256-62.