Sulfonylurées

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Gliclazide Sécuritaire, initier à faible dose Utiliser avec précaution, initier à faible dose Non recommandé
Glimepiride Sécuritaire, initier à faible dose Utiliser avec précaution, initier à faible dose Non recommandé
Glyburide Sécuritaire, initier à faible dose Utiliser avec précaution, initier à faible dose Non recommandé
  • Gliclazide :
    • Intervalle thérapeutique habituel : Libération immédiate : 80 à 320 mg mg/jour per os en 1 à 2 doses; libération prolongée : 30 à 120 mg/jour per os en 1 dose.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate 80 mg, comprimés à libération prolongée 30 et 60 mg.
  • Glimepiride :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 1 à 8 mg per os 1 fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate 1, 2, et 4 mg.
  • Glyburide :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 1,25 à 20 mg/jour per os en 1 à 2 doses.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate de 2,5 et 5 mg.

Pharmacodynamie

La progression de la maladie hépatique peut mener à une dysfonction pancréatique en limitant la réponse des cellules ß des îlots de Langerhans à l’hyperglycémie. Nous observons également une une diminution de la sécrétion d’insuline chez les patients avec une maladie hépatique (Elkrief et al 2016). Dans ce contexte, il est donc probable de n’obtenir qu’une efficacité limitée des sulfonylurées dans le traitement du diabète chez la personne cirrhotique, puisque ces molécules emploient ce même mécanisme afin d’exercer leur effet thérapeutique.

D’autre part, la cirrhose peut altérer le métabolisme du glucose au niveau hépatique en diminuant la néoglucogénèse et en réduisant les réserves de glycogène. (Majeed et al 2017). La dysfonction devient de plus en plus importante avec la progression de la cirrhose. Lorsque les patients présentent certains facteurs de risque prédisposant à l’hypoglycémie, tel que l’alcoolisme ou la dénutrition, il devient nécessaire de faire preuve de prudence lors de l’initiation d’hypoglycémiants oraux. (Majeed et al 2017, Elkrief et al 2016).

Une étude observationnelle a évalué le contrôle du diabète de type 2 chez les patients cirrhotiques (Gundling et al 2013). Parmi la population étudié de 87 patients cirrhotiques (40 Child A, 38 Child B et 9 Child C), 19 patients prenaient des sulfonylurées (glimepiride, glyburide ou glipizide). La sévérité de la cirrhose des patients prenant des sulfonylurées n’est pas mentionnée. Dans l’étude, 15 des 19 patients prenaient des sulfonylurées en monothérapie, 3 en combinaison avec de l’insuline et 1 en combinaison avec de l’acarbose. D’autres traitements oraux étaient inclus dans l’analyse (metformin, repaglinide et pioglitazone). L’incidence moyenne d’hypoglycémie chez tous les patients cirrhotiques était 12.7%. Les hypoglycémies étaient plus communes chez les patients qui prenaient des insulines avec une sulfonylurée (33.3%) et chez les patients avec une maladie hépatique plus sévère (Child B et C, 19.2%). Seulement 12.5% des patients prenant un traitement oral pour le diabète ont présenté un épisode d’hypoglycémie. Par contre, aucune différence dans l’incidence d’hypoglycémie n’est ressortie entre les différentes classes thérapeutiques orales. De plus, les auteurs n’ont pas comparé l’incidence d’hypoglycémie chez leur population cirrhotique à celle d’une population sans atteinte hépatique.

Bien que la littérature soit quasi inexistante et qu’aucune ligne directrice ne se prononce sur ce sujet, certains experts considèrent que les sulfonylurées peuvent être recommandées chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère. Cette classe médicamenteuse devrait être utilisée avec précaution chez les patients Child B et à éviter chez les patients Child C. (Scheen 2014)

Étant donné ces informations, si une sulfonylurée est envisagée chez un patient cirrhotique, il serait prudent d’initier le traitement à faible dose et de titrer avec précaution afin de prévenir les hypoglycémies. La combinaison d’une sulfonylurée et d’une insuline n’est pas recommandée chez les personnes cirrhotiques, car l’incidence d’hypoglycémie est importante, surtout chez les patients atteints de cirrhose modérée à sévère, tel que décrit par Gundling et al.

Molécules

Gliclazide

Absorption

Comprimé : libération immédiate
Biodisponibilité absolue (molécule mère) : 80 %
Tmax = 4 à 6 heures
Cmax : 3 à 8 µg/mL (dose unique de 80mg)
ASC0-24 chez les asiatiques : 68.39 ± 20.29 mcg x hr/mL (dose unique de 80mg)
ASC0-24 chez les européens : 47.36 ± 4.00 mcg x hr/mL (dose unique de 80mg)

Comprimé : libération prolongée
Biodisponibilité absolue (molécule mère) : 97 %
Tmax : 6 heures


Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée : 85 à 99%
Volume de distribution : 13 à 24 L


Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : CYP2C9 et glucuronidation
Métabolites actifs : non


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination :
Principalement rénale : 60 à 80 % (<1 à 20% inchangé)
Dans les selles : 10 à 20%

Demi-vie :
Molécule mère : 8 à 12 heures (libération immédiate); 12 à 20 heures (libération prolongée)


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
Contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique du gliclazide chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

Dans une étude rétrospective, le risque de développement de carcinome hépatocellulaire a été évalué chez les patients prenant du glimepiride comparativement à ceux sous gliclazide. Des patients cirrhotiques étaient inclus dans l’étude (64 dans le groupe glimepiride et 70 dans le groupe gliclazide), mais la sévérité n’était pas spécifiée. Chez les sujets souffrant de maladie hépatique, l’utilisation du gliclazide a été associée à une diminution de l’incidence de CHC comparativement à l’autre sulfonylurée (OR : 0,26, 95 % CI : 0,12-0,55 ; P < 0,001). (Lee 2017)

Les experts s’entendent pour conclure que l’utilisation du gliclazide serait acceptable chez les patients Child A mais il faudrait initier le traitement à une faible dose et titrer avec précaution. Le gliclazide est à éviter chez les patients avec un cirrhose modérée et il est contre-indiqué chez les patients avec une cirrhose sévère. (Scheen 2014)

Glimepiride

Absorption

Biodisponibilité absolue : 99 à 100%
Tmax = 2 à 3 heures
Cmax = 88 à 103 µg/L (dose unique de 1 mg)
ASC0-24 = 326 à 499 µg x hr/L (dose unique de 1 mg)
**Administration avec repas ↓Cmax de 8%, ↓ASC de 9% mais ↑Tmax de 12%


Insuffisance hépatique

Sévérité de l’atteinte non spécifiée :
Tmax : 0.5 à 4.0 heures
Cmax = 72 à 187 µg/L (dose unique de 1 mg)
ASC0-24 = 213 à 529 µg x hr/L (dose unique de 1 mg)

Distribution

Fraction liée : >99.5%
Volume de distribution : 8.8 L (113 mL/kg)


Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : complètement métabolisé par le CYP 2C9
Métabolites actifs : oui, un métabolite actif (dérivé cyclohexyl hydroxy methyl) avec ~33% de l’activité de la molécule mère


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination :
Dans les selles (40% - le dérivé cyclohexyl hydroxy methyl constitue 70% des métabolites éliminés dans les selles)
Dans l’urine (60% - le dérivé cyclohexyl hydroxy methyl constitue 80 à 90% des métabolites éliminés dans l’urine)

Demi-vie : 5 à 9 heures


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
Aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique avancée.

Une étude pharmacocinétique mentionne que les paramètre pharmacocinétiques du glimépiride chez 11 patients avec une atteinte hépatique de sévérité non spécifiée (fibrose périportale, infiltration mononucléaire avec tissu conjonctif, métamorphose lipidique avec nécrose et infiltration de tissu conjonctif) sont similaires à ceux d’un groupe contrôle sain et ce après l’administration d’une dose. Quoique limitées, ces données sont rassurantes en ce sens qu’aucune altération marquée n’aie été détectée. (Rosenkranz 1996)

Le glimepiride peut être initié chez les patients Child A à faible dose et titrer selon la réponse. Cependant, une précaution particulière est nécessaire chez les patients Child B car le risque d’hypoglycémie augmente. Il n’est pas recommandé chez les patients Child C. (Scheen 2014)

Glyburide

Absorption

Biodisponibilité : significative
Tmax : 2 à 4 heures


Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée : 99 %


Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : métabolisé par CYP3A4 et CYP2C9
Métabolites actifs : 4-trans-hydroxy et 3-cis-hydroxy, faiblement actifs
Patients avec variante CYP2C9*3 (3 à 8.5% des caucasiens) peuvent avoir un métabolisme 30 à 57% plus lent et une exposition 1 à 3 fois plus importante


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination:
Dans l’urine (50 %)
Dans les selles (50 %)

Demi-vie : ~10 heures


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
Le métabolisme et l’excrétion sont ralentis chez les patients ayant une insuffisance hépatique

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique du glyburide chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature. Les experts s’entendent pour conclure que l’utilisation du glyburide serait acceptable chez les patients Child A mais il faudrait initier le traitement à une faible dose et titrer avec précaution. Le glyburide est à éviter chez les patients avec un cirrhose modérée et sévère car le risque d’hypoglycémie est importante. (Scheen 2014)

Références

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  2. Majeed A, Arafat M Y, Ali I. Hypoglycemia in patients presenting with Liver Cirrhosis. PJMHS. 2017;11(4):12113.
  3. Diamicron. Servier Canada. Product Monograph. [Modifié le 13 juillet 2016; cité le 21 mai 2018]
  4. Diamicron MR. Servier Canada. Product Monograph. [Modifié le 13 juillet 2016; cité le 21 mai 2018]
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