Prokinétiques

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Cisapride Utiliser avec précaution, initier à faible dose et titrer lentement Utiliser avec précaution, initier à faible dose et titrer lentement Absence de données
Dompéridone Utiliser avec précaution, initier à faible dose Utiliser avec précaution, initier à faible dose Non recommandé
Métoclopramide Sécuritaire Utiliser avec précaution, initier à faible dose Utiliser avec précaution, initier à faible dose et titrer lentement
Prucalopride Sécuritaire Utiliser avec précaution, initier à faible dose Utiliser avec précaution, initier à faible dose
  • Cisapride (Prépulsid®): n'est plus disponible au Canada, seulement via Programme d’Accès Spécial
    • Intervalle thérapeutique habituel pour : 5 à 20 mg per os 3 à 4 fois par jour.
    • Aucune formulation disponible au Canada
  • Dompéridone (Motilium®):
    • Intervalle thérapeutique habituel: 10 mg per os 3 fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate de 10 mg.
  • Métoclopramide (Maxeran®):
    • Intervalle thérapeutique habituel pour : 5 à 20 mg per os 3 à 4 fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate de 5 et 10 mg, liquide oral 1 mg/ml.
  • Prucalopride (Resotran®):
    • Intervalle thérapeutique habituel pour : 2 mg per os 1 fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate de 1 et 2 mg.

    Pharmacodynamie

    Les patients cirrhotiques sont à risque accru de présenter un inconfort gastro-intestinal, ce dernier pouvant être lié avec une altération de la motilité du tractus gastro-intestinal. (Verne 2004) La sévérité des atteintes du tube digestif peut refléter la sévérité de l’atteinte hépatique. Ainsi, on observe que le temps de transit oro-caecal chez ces patients se prolonge. Le temps de vidange gastrique et de transit au niveau de petit intestin s’allongent par rapport à celui de patients sains. (Verne 2004) Ces changements favorisent l’apparition de symptômes tels les nausées, les vomissements, du reflux gastro-oesophagiens, de l’inconfort et des douleurs abdominales. (Vijayvargiya 2019) Il a également été observé que les patients cirrhotiques présentent une surcroissance bactérienne au niveau intestinal. (Hsieh 2018) Il est suggéré que la présence de cette croissance bactérienne accrue pourrait jouer un rôle dans le développement de la péritonite bactérienne spontanée, complication rencontrée en contexte de cirrhose. (Sandhu 2005) Pour ces raisons, il est tentant d’avoir recours à des agents tel les prokinétiques pour pallier à ces symptômes. Malheureusement, peu de données supportent leur utilisation chez les patients cirrhotiques.

    Les patients cirrhotiques sont plus à risque d’avoir un allongement de l’onde QT, et ce risque augmente avec le stade de la maladie. (Tieranu 2018) L’utilisation de la dompéridone, facteur de risque associé à un allongement de l’onde QT, peut contribuer à ce phénomène. L’utilisation de cette molécule dans cette population devrait se faire avec précaution, en considérant les autres facteurs de risques du patients de développer des arythmies sévères avant d’initier un traitement. (Scarlatescu 2012)

    L’utilisation du métoclopramide a été associé avec une augmentation des concentrations plasmatiques d’aldostérone, pouvant contribuer à la rétention hydro-sodée. Nombreux cirrhotiques développent de l’ascite et nécessitent un traitement diurétique au long terme. Ainsi, l’utilisation de cet agent chez ces patients pourrait altérer l’efficacité du traitement. Il est donc recommandé d’éviter l’usage de la métoclopramide chez les patients cirrhotiques sous diurétiques pour le traitement de l’ascite. Cet effet n’est pas observé avec la dompéridone et peut donc être priorisé en ces circonstances. (D’Arienzo 1985)

    Des données suggèrent que l’encéphalopathie hépatique pourrait être partiellement expliquée par une altération des processus de neurotransmission (dopamine et norépinéphrine). En ce sens, l’utilisation de médicaments pouvant altérer la transmission dopaminergique centrale, comme le métoclopramide, pourrait, en théorie, favoriser le développement d’encéphalopathie ou l'aggraver. La prudence est donc recommandé lors de l’utilisation de cet agent chez des patients cirrhotiques qui présentent ou qui sont à risque de développer de l’encéphalopathie. (Uribe 1985)

    Finalement, le risque d’effets indésirables extrapyramidaux avec l’utilisation du métoclopramide doit être pris en considération. Un rapport de cas publié rapporte l’apparition de dyskinésie oro-faciale sévère et continue chez un patient cirrhotique seulement 4 jours après l’initiation d’un traitement de métoclopramide 10 mg par voie orale deux fois par jour. Les symptômes se sont estompés dans la semaine suivant l’arrêt du traitement. Ainsi, l’utilisation du métoclopramide n’est pas contre-indiqué chez les patients cirrhotiques mais il est recommandé de l’utiliser avec prudence chez les patients avec cirrhose avancée. (Bernardi 1986)

    Molécules

    Cisapride

    Absorption

    Comprimés à libération immédiate :
    F : 35 à 40 %

    Dose unique de 10 mg per os (Micromedex)
    Tmax (h) : 1 à 2,3
    Cmax (ug/ml) : 41 à 65
    ASC (ug·hr/l) : 444,9 à 449,1

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Distribution

    Liaison protéique : 97,5 à 98 %

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique extensif Voies métaboliques : CYP3A3 (mineur) et CYP3A4 (mineur) Métabolites actifs : non

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Dose unique de 10 mg per os (Micromedex)
    t1/2 (h) : 6 à 12
    CL (ml/min) : 100
    Élimination rénale < 10 % sous forme inchangée

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Recommandations de la monographie
    Le dosage de cisapride devrait être réduite de moitié chez les patients avec insuffisance hépatique.

    Lefebvre et ses collaborateurs se sont penchés sur l’effet du cisapride sur les niveaux plasmatiques d’aldostérone chez les patients cirrhotiques avec hyperaldostéronisme secondaire. Durant l’étude, 8 patients ont reçu une dose de cisapride 10 mg par voie orale. Le score Child-Pugh des patients n’était pas précisé. Les résultats ont démontré que l’administration de l’agent induit une augmentation de la concentration plasmatique d’aldostérone 3 heures suivant la prise (passant de 2490 à 4720 pmol·l-1) suggérant que l’utilisation de cet agent chez des patients présentant un état oedémateux et un hyperaldostéronisme secondaire pourrait exacerber la condition. L’étude ne mentionnait pas d’effet indésirable observé lors de l’étude. (Lefebvre 1998)

    L’étude de Gumurdulu et collaborateurs portait sur le temps de vidange gastrique et les effets du cisapride chez les patients cirrhotiques avec atteinte du système nerveux autonome. Cet essai randomisé contrôlé comptait 24 patients cirrhotiques (8 Child-Pugh A; 8 Child-Pugh B; 8 Child-Pugh C) et 25 sujets sains servant de groupe contrôle. Parmi les patients cirrhotiques, 9 présentaient de la neuropathie autonome (4 dans le groupe Child-Pugh B et 5 dans le groupe Child-Pugh C) ainsi qu’un temps de vidange gastrique de base prolongé (comparativement aux patients souffrant d’insuffisance hépatique légère et aux patients sans atteinte hépatique). Tous les patients recevaient du cisapride 10 mg par voie orale 3 fois par jour pour 1 jour. Les patients souffrant de neuropathie autonome ont vu leur temps de vidange gastrique réduire significativement suite à l’administration du médicament (Child-Pugh B : 138,4 ± 78,6 à 85,8 ± 17,2, Child-Pugh C : 141,4 ± 58,8 à 77,5 ± 9,5) suggérant un bénéfice potentiel avec ce médicament dans cette population. Finalement, le cisapride n’a pas modifié de façon significative le temps de vidage gastrique chez les patients Child-Pugh A. Aucun effet indésirable n’était rapporté dans l’article. (Gumurdulu 2003)

    Madrid et collaborateurs ont évalué les effets sur la motilité du petit intestin, la surcroissance bactérienne et la fonction hépatique d’un traitement à long terme avec du cisapride et des antibiotiques chez les patients avec cirrhose. L’étude inclus 34 patients cirrhotiques qui étaient randomisés pour recevoir soit des antibiotiques (n = 12), du cisapride (n = 12) ou un placebo (n = 10) pendant une durée de 6 mois. La sévérité de l’atteinte hépatique était déterminée par le score Child-Pugh. Dans le groupe cisapride, 3 patients avaient un score Child-Pugh A, 6 avaient un score Child-Pugh B et 3 avaient un score Child-Pugh C. Le groupe antibiotique recevait néomycine et norfloxacine en alternance par période de 15 jours. Après 6 mois, les groupes cisapride et antibiotiques ont vu la fréquence des contractions de leur petit intestin significativement augmentée (en contractions par minutes, antibiotiques: 1,18 ± 0,3 à la base et 1,23 ± 0,4 à 6 mois, cisapride : 1,29 ± 0,5 à la base et 1,39 ± 0,5 à 6 mois) et le temps de transit oro-caecal diminué (en minutes, antibiotique : 122 ± 31 à la base et 97 ± 38 à 6 mois, cisapride : 113 ± 26 à la base et 89 ± 23 à 6 mois) suggérant un amélioration de la motilité intestinale grâce à ces agents. De plus, ces 2 traitements ont aussi permis de diminuer significativement la surcroissance bactérienne dans le petit intestin. Finalement, une amélioration significative des tests de fonction hépatique ont été observés pour les groupes cisapride et antibiotiques à 3 et 6 mois suivant l’initiation du traitement, surtout dû à la diminution de l’incidence d’ascite et d’encéphalopathie. Ces résultats suggèrent donc des bénéfices potentiels pour ces agents dans certains cas de cirrhoses décompensées. Concernant l’innocuité de cisapride au cours de l’étude, aucun cas d’arythmie ni d’allongement de l’onde QT n’a été rapporté. (Madrid 2001)

    La combinaison de norfloxacine et cisapride est investiguée dans l’étude de Sandhu et collaborateurs pour évaluer son effet sur l’incidence des péritonites bactériennes spontanées chez des patients cirrhotiques avec ascite. Des 94 patients cirrhotiques avec ascite inclus dans l’étude, 48 recevaient norfloxacine 400 mg DIE per os et 46 recevait la norfloxacine à la même dose et combinée à cisapride 20 mg BID per os. Parmi les patients cirrhotiques dans le groupe cisapride, 8 avaient un score Child-Pugh A, 26 avaient un score Child-Pugh B et 12 avaient un score Child-Pugh C. Le traitement était poursuivi pour une durée entre 13 et 15 mois. Suite au traitement, les résultats démontrent que le traitement combiné permettait de réduire significativement la probabilité de développer une péritonite bactérienne spontanée à 12 mois (56,8% pour norfloxacine seule VS 21,7% pour la combinaison). Les cas de péritonites bactériennes spontanées furent observées seulement chez des patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère. Les autres facteurs de risque identifiés étaient : taux sérique d’albumine faible, taux de protéine du liquide d’ascite faible, cirrhose d’étiologie alcoolique. La probabilité estimée de mortalité à 18 mois semblait aussi plus faible dans le groupe du traitement combiné, malgré que la puissance statistique n’ait pas été atteinte. Ces données suggèrent un bénéfice à l’utilisation d’une prophylaxie combinée pour les patients à risque élevés de développer une péritonite bactérienne spontanée. Durant l’étude, aucun effet secondaire sérieux n’était rapporté, aucune arythmie cardiaque ni aucun syndrome de mort subite. Le principal effet secondaire rapporté était l’apparition de selles molles. La prise d’antibiotiques sur une longue période et l’utilisation concomitante de lactulose pour la prévention de l’encéphalopathie hépatique chez ces patients ont pu être des facteurs confondants. (Sandhu 2005)

    Santé Canada a retiré le cisapride du marché en 2000 en raison du risque d’effets indésirables cardiaques graves et potentiellement mortels. Son utilisation est possible seulement via le Programme d’Accès Spécial. Aucune donnée concernant la pharmacocinétique du cisapride en présence de cirrhose n’ont été retrouvées. Le peu de données disponibles qui supportent l’utilisation du cisapride nous pousse à suggérer la précaution avec cet agent en contexte de cirrhose Child A et Child B, en initiant à faible dose et en titrant lentement.

    Dompéridone

    Absorption

    Dose unique de 10 mg per os (monographie, Heykants 1981)
    F = 15% (métabolisme de premier passage hépatique et de la paroi intestinale important)
    Tmax (h) : 0,5 à 1
    Cmax (ng/ml) : 23
    ASC(0-12h) (ng·hr/ml) : 51.6 ± 17.4
    ASC(0-∞) (ng·hr/ml) : 57.7 ± 18.9

    Insuffisance hépatique

    Child A :
    Absence de données
    Child B (EMC) :
    ASC est augmenté de 2,9 fois.
    Cmax est augmenté de 1,5 fois.
    Child C :
    Absence de données

    Distribution

    Liaison protéique (%) : 91 à 98
    Dose unique de 10 mg IV (Heykants,1981)
    VD (L/kg) : 5,71

    Insuffisance hépatique

    Child A (EMC) :
    Liaison protéique : similaire
    Child B (EMC) :
    Liaison protéique : diminuée de 25%
    Child C :
    Absence de données

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique extensif
    Voies métaboliques : CYP3A4 (majeur) et CYP1A2, CYP2D6 et CYP2E1 (mineur)
    Métabolites actifs : non

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Dose unique de 10 mg per os (monographie)
    t1/2 (h) : 15 (EMA)
    Élimination rénale 31%, 1% sous forme inchangée

    Insuffisance hépatique

    Child A :
    t1/2 (h) : similaire
    Child B
    t1/2 (h) : 23 (EMA)
    Child C :
    Absence de données

    Recommandations de la monographie
    La dompéridone est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C), étant donné que ce médicament subit un métabolisme hépatique important. Aucun ajustement de dose n’est requis, mais elle doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).

    L’étude D’Arienzo et collaborateurs tente d’évaluer l’effet de la dompéridone et du métoclopramide sur la concentration plasmatique d’aldostérone et sur la diurèse induite par spironolactone chez des patients cirrhotiques avec ascite. Dans un premier temps, 15 patients avec ascite et hyperaldostéronisme secondaire ont reçus une dose de métoclopramide 10 mg IV et une dose de dompéridone 10 mg IV pour évaluer leur impact sur la concentration plasmatique d’aldostérone. Les patients recevaient les deux médicaments dans un ordre aléatoire, avec un délai d’au moins 4 jours entre les deux doses. Ensuite, 10 patients différents ont reçu une dose de dompéridone 10 mg IV et dix autres ont reçu une dose de métoclopramide 10 mg IV pour évaluer la diurèse. Le score Child-Pugh n’était pas mentionné mais, à la lumière des informations fournies, les patients présentaient en moyenne une insuffisance hépatique modérée (Child B). Les résultats montrent que l’administration de métoclopramide a significativement augmenté les concentrations plasmatique d’aldostérone de 23% à 60 min et de 40% à 24h par rapport à la concentration basale dans les deux expériences, respectivement.. De plus, métoclopramide a réduit significativement le débit urinaire de 24% et le sodium urinaire de 35% et a augmenté significativement le potassium urinaire de 24% en plus d’augmenter la concentration plasmatique d’aldostérone. Ces effets n’étaient pas retrouvés suite à l’administration de dompéridone. Comme il est suspecté que l’aldostérone puisse jouer un rôle dans le développement de l’ascite chez les patients cirrhotiques, dompéridone pourrait alors être préférée à la métoclopramide dans le choix thérapeutique pour le contrôle des problèmes de motilité gastrique chez des patients cirrhotiques sous diurétiques pour le traitement de l’ascite. Aucun effet indésirable n’a été rapporté par les auteurs durant l’étude (D’Arienzo 1985).

    Mastai et collaborateurs ont tenté de comparer l’effet de la dompéridone et de la métoclopramide sur la vascularisation oesophagienne chez des patients avec cirrhose du foie et connus pour hypertension portale sévère avec présence de varices oesophagiennes. Au total, 12 patients ont reçu une dose de dompéridone 10 mg IV, 12 autres ont reçu une dose de métoclopramide 10 mg IV et 9 patients recevaient un placebo. Parmi eux, 20 patients avaient un antécédent de saignement sur varices oesophagiennes et 18 présentaient de l’ascite. La cirrhose était d’origine alcoolique chez 28 patients et non-alcoolique chez 5 autres. La vascularisation était évaluée en mesurant le débit sanguin au niveau de la veine azygos avant, 20 minutes après l’administration et une dernière fois entre 40 et 50 minutes. Le score Child-Pugh n’était pas spécifié. Les auteurs utilisaient plutôt le score Campbell-Child. Dans le groupe placebo, 5 avaient un score A, 4 avaient un score B et aucun n’avait un score C. Concernant le groupe métoclopramide, 6 patients avaient un score A, 5 avaient un score B et 1 avait un score C. Finalement dans le groupe dompéridone, 5 avaient un score A, 6 avaient un score B et 1 avait un score C. Les résultats montrent une diminution significative de 11,5% et de 15,6% du débit sanguin au niveau de la veine azygos suite à l’administration de métoclopramide et de dompéridone, respectivement. Les auteurs avancent que de réduire le flot sanguin dans le plexus veineux sous-muqueux avec ces agents pourrait avoir des bénéfices dans le traitement de l’hypertension portale et des varices oesophagiennes. L’effet maximal de métoclopramide et de dompéridone est survenu 40 minutes après l’administration des agents alors qu’il était observé après 20 minutes chez les sujets sans cirrhose. Les auteurs proposent que le métabolisme hépatique altéré en contexte de cirrhose pourrait être en cause dans l’altération de la demi-vie observée. Les deux médicaments n’ont pas eu d’impact significatif sur la pression portale, le débit sanguin hépatique, le débit cardiaque et la pression artérielle chez ces patients cirrhotiques. Aucune complication ou effet indésirable n’ont été rapportés suivant l’intervention (Mastai 1986).

    Braillon et collaborateur ont tenté d’évaluer l’effet de la dompéridone sur la vascularisation oesophagienne chez les patients avec cirrhose. Au total, 12 patients cirrhotiques ont reçus une dose de dompéridone 10 mg IV. Leur score Child-Pugh n’était pas spécifié. Parmi eux, 6 patients l’ont reçus dans une expérience préliminaire pour évaluer son efficacité sur l’augmentation de la pression du sphincter oesophagien inférieur et 6 autres patients avec hypertension portale admis pour un saignement sur rupture de varices oesophagiennes l’ont reçu pour évaluer la vascularisation. Chez ces derniers, on mesurait le débit sanguin de la veine azygos avant et 15 minutes suivant l’administration de dompéridone. Les résultats montrent que l’augmentation significative de la pression au niveau du sphincter oesophagien inférieur avec dompéridone dans cette étude n’a pas permis de diminuer de façon significative le débit sanguin au niveau de la veine azygos. Les résultats sont en contradiction avec l’étude discutée plus haut (Mastai 1986) et les auteurs avancent que le délai de mesure plus court (15 minutes VS 40 minutes) a pu avoir un impact sur la conclusion de l’étude. De plus, la pression artérielle moyenne a augmenté chez 15% des patients, alors qu’aucun autre changement dans les paramètres cardiaques n’a été observé. Aucun autre effet indésirable n’était rapporté dans l’article (Braillon 1986).

    Dans l’étude de Monza et collaborateurs, 12 patients connus pour une cirrhose alcoolique (score Child-Pugh inconnu) ont reçu 4 mg IV de dompéridone et 200 mg PO de nomifensine (un agoniste dopaminergique indirect), à 2 jours d’intervalle afin d’évaluer la fonction de la voie dopaminergique tubéro-infundibulaire dans cette population. Pour y arriver, les taux de prolactine étaient mesurés à 8 reprises entre 30 et 300 minutes suivant l’administration, la sécrétion de prolactine étant dépendante de l’intégrité fonctionnelle de ce système dopaminergique. Il a été observé que les deux agents, dompéridone et nomifensine, ont réussi à stimuler une augmentation similaire des concentrations de prolactine autant chez les sujets sains que chez les sujets cirrhotiques, supportant l’intégrité de la voie dopaminergique tubéro-infundibulaire dans les 2 populations. De plus, les résultats montrent que la courbe d’effet de dompéridone sur les niveaux de prolactine plasmatique semble modifiée chez les patients cirrhotiques. En ce sens, l’effet semble retardé chez les patients avec une atteinte hépatique en comparaison avec les sujets sains. Cette observation pourrait être dû au métabolisme altéré des agents en contexte de cirrhose. Cet effet n’est toutefois pas soulevé par les auteurs puisque ce n’est pas statistiquement significatif en comparant avec la courbe chez les sujets sains. Finalement, aucun effet indésirable n’est rapporté dans l’article suivant l’administration de dompéridone (Monza 1983).

    Un rapport de cas publiée par Fais et collaborateurs évoque un cas de mort cardiaque subite suivant la prise de dompéridone chez une patiente cirrhotique connue pour sténose de la valve mitrale. La patiente avait ingéré deux doses de dompéridone 20 mg par voie orale espacées de 4 heures. La cause soupçonnée de la mort est un allongement de l’onde QT secondaire à l’altération du métabolisme de la dompéridone en contexte de cirrhose (score Child-Pugh inconnu) ayant induit des arythmies mortelles chez cette patiente avec une prédisposition cardiaque (Fais 2015).

    Aucune donnée concernant la pharmacocinétique de la dompéridone en présence de cirrhose Child A n’ont été retrouvées. En présence de cirrhose Child B, l’exposition à la dompéridone est presque triplée. Si cette molécule doit être utilisée, il serait préférable de débuter à faible dose (10 mg par jour ou moins). Aucune donnée en cirrhose Child C n’a été retrouvée. Étant donné l’altération importante de la pharmacocinétique en cirrhose modérée, nous considérons que son utilisation est non recommandée. À noter qu’il n’y a pas de données sur l’utilisation de la dompéridone à long terme chez cette population.

    Métoclopramide

    Absorption

    Comprimés à libération immédiate :
    Dose unique de 20 mg per os (monographie)
    F : varie entre 30 et 70 %
    Tmax (h) : 1,30
    Cmax (ng/ml) : 67,25
    ASCT (ng·hr/ml) : 560,51
    ASCI(ng·hr/ml) : 624,68

    Dose unique de 20 mg per os (Magueur, 1991)
    F : 84,5% ± 15,3
    Tmax (h) : 1,9 ± 1,0
    Cmax (ng/ml) : 63 ± 19
    ASC (ng·hr/ml) : 689 ± 260

    Insuffisance hépatique

    Child A :
    Absence de données
    Child B :
    Absence de données

    Dose unique de 20 mg per os (Magueur, 1991)
    Child C :
    F : 79,0% ± 18,8
    Tmax (h) : 2.4 ± 2,5
    Cmax (ng/ml) : 101 ± 37
    ASC (ng·hr/ml) : 1559 ± 905

    Distribution

    Liaison protéique : 15 à 20%
    VD (L/kg) : 3,5

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique minime
    Voies métaboliques : conjugaison (majeur) et CYP1A2 (mineur), CYP2D6 (mineur)
    Métabolites actifs : non

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Dose unique de 20 mg per os (monographie)
    t1/2 (h) : 6,44

    Dose unique de 20 mg per os (Magueur, 1991)
    t1/2 (h) : 8,6 ± 3,8

    Élimination rénale 80 % sous forme inchangée, 20 % sous forme de glucuronide conjugué

    Insuffisance hépatique

    Child A :
    Absence de données
    Child B :
    Absence de données

    Dose unique de 20 mg per os (Magueur, 1991)
    Child C :
    t1/2 (h) : 12,3 ± 4,0

    Recommandations de la monographie
    La métoclopramide subit un métabolisme hépatique minime, sauf pour la conjugaison simple. Son utilisation sécuritaire a été décrite chez les patients ayant une maladie hépatique avancée, mais dont la fonction rénale était normale.

    Albani et collaborateurs ont évalué la pharmacocinétique du métoclopramide par voie intraveineuse chez les patients avec cirrhose hépatique. L’étude avait pour but d’administrer 17,8 mg de métoclopramide (base libre) à 12 patients cirrhotiques (dont 6 présentaient de l’ascite) et 6 autres patients sains. La sévérité de l’atteinte hépatique des patients n’était pas spécifiée. Les résultats montrent que la clairance plasmatique était significativement diminuée passant de 0,52 à 0,36 Lh-1·kg-1 en contexte de cirrhose. La demi-vie était également significativement augmentée passant de 6,4 à 9,9 h chez les patients cirrhotiques. Les patients avec ascite avaient une clairance plasmatique d’autant plus réduite que celle des patients sans ascite, mais la différence n’était pas statistiquement significative. La réduction du débit hépatique fonctionnel est considéré comme étant la cause probable de l’altération des paramètres pharmacocinétiques observés. Le seul effet indésirable rapporté durant l’étude était la somnolence (légère) rapportée par 2 patients cirrhotiques et 2 patients du groupe contrôle. (Albani 1991)

    Magueur et collaborateur se sont penchés sur la pharmacocinétique du métoclopramide par voie orale et par voie intraveineuse chez des patients avec une cirrhose du foie. Durant l’étude, 8 patients cirrhotiques (Child-Pugh C) et 8 patients sains recevaient du métoclopramide à raison de 20 mg IV et 20 mg PO à 4 jours d’intervalle. Les analyses montrent que, indépendamment de la voie d’administration, les concentrations plasmatiques de métoclopramide étaient significativement plus élevées chez les patients cirrhotiques comparativement aux sujets sains. Suite à l’administration par voie IV, l’AUC passait de 749 à 1689 ng·ml-1·h, la clairance passait de 370 à 172 ml·min-1 et la demi-vie passait de 7,2 à 15,4 h chez les patients sains et cirrhotiques, respectivement. Pour ce qui est de l’administration par voie orale, l’AUC passait de 689 à 1559 ng·ml-1·h, la Cmax passait de 63 à 101 mg·ml-1, le tmax passait de 1,9 à 2,4 h (non significatif), la demi-vie passait de 8,6 à 12,3 h (non significatif) chez les patients sains et cirrhotiques, respectivement. La biodisponibilité demeurait similaire en passant de 84,5 à 79,0% chez les patients sains et cirrhotiques, respectivement. Considérant que les patients cirrhotiques sont plus à risques de développer des réactions extrapyramidales, de la rétention sodique médiée par l’augmentation de l’aldostérone ou encore de l’encéphalopathie suite à l’administration de métoclopramide, les auteurs suggèrent de diminuer la dose de 50% chez les patients avec insuffisance hépatique sévère afin de prévenir l’accumulation secondaire à la cirrhose. (Magueur 1991)

    Bernardi et collaborateurs ont tenté d’évaluer la modulation dopaminergique de la sécrétion d’aldostérone en contexte de cirrhose. Ce sont 23 patients cirrhotiques (dont 13 présentant de l’ascite) et 8 sujets sains qui ont reçu une dose de métoclopramide 10 mg par voie IV. Parmi les patients avec cirrhose, 7 avaient un score Child-Pugh A, 11 avaient un Child-Pugh B et 5 avaient un Child-Pugh C. Les résultats montrent que l’agent n’a pas modifié de façon significative l’activité de la rénine plasmatique, alors qu’elle a permis d’augmenter significativement les taux d’aldostérone (contrôles : 342 ± 16, cirrhoses sans ascite : 231 ± 16, cirrhoses avec ascite : 729 ± 221) et de prolactine plasmatique (contrôles : 255 ± 37, cirrhoses sans ascite : 2700 ± 22, cirrhoses avec ascite : 475 ± 62) chez tous les sujets à l’étude. L’aire sous la courbe observée 2 heures suivant l’administration de métoclopramide ne différait pas significativement entre les groupes (contrôles : 89,2 ± 13,5, cirrhoses sans ascite : 52,9 ± 10,5, cirrhoses avec ascite : 78,7 ± 10,8). Le taux de filtration glomérulaire est resté similaire après l’administration de l’agent pour tous les groupes. Le groupe de patients cirrhotiques avec ascite a été le seul où on observait une réduction significative de l’excrétion rénale du sodium (contrôles : 5,02 ± 0,91 à 5,40 ± 1,06 après métoclopramide, cirrhoses sans ascite : 5,88 ± 1,00 à 6,84 ± 1,00 et cirrhoses avec ascite : 2,88 ± 0,90 à 2,16 ± 0,66). Ces résultats suggèrent que le contrôle dopaminergique n’est possiblement pas altéré chez les patients cirrhotiques. Ainsi, l’augmentation de la concentration plasmatique observée suite à l’administration de métoclopramide dans cette population pourrait modifier l’efficacité de la thérapie diurétique chez les patients cirrhotiques présentant de l’ascite. (Bernardi 1998)

    L’étude D’Arienzo et collaborateurs a tenté d’évaluer l’effet de la dompéridone et du métoclopramide sur la concentration plasmatique d’aldostérone et sur la diurèse induite par spironolactone chez des patientes cirrhotiques avec ascite. Dans un premier temps, 15 patients avec ascite et hyperaldostéronisme ont reçus une dose de métoclopramide 10 mg IV et une dose de dompéridone 10 mg IV pour évaluer leur impact sur la concentration plasmatique d’aldostérone. Les patients recevaient les deux médicaments dans un ordre aléatoire, avec un délai d’au moins 4 jours entre les deux doses. Ensuite, 10 patients différents ont reçu une dose de dompéridone 10 mg IV et dix autres ont reçu une dose de métoclopramide 10 mg IV pour évaluer la diurèse. Le score Child-Pugh n’était pas mentionné mais, à la lumière des informations fournies, les patients présentaient en moyenne une insuffisance hépatique modérée (Child B). Les résultats montrent que l’administration de métoclopramide augmente significativement les concentrations plasmatique d’aldostérone de 23% à 60 min et de 40% à 24h par rapport aux concentrations basales. De plus, l’utilisation de métoclopramide réduisait significativement le débit urinaire de 24% et le sodium urinaire de 35% et augmentait significativement le potassium urinaire de 24% en plus d’augmenter la concentration plasmatique d’aldostérone. Ces effets n’étaient pas retrouvés suite à l’administration de dompéridone. Comme il est suspecté que l’aldostérone puisse jouer un rôle dans le développement de l’ascite chez les patients cirrhotiques, la dompéridone pourrait alors être préférée au métoclopramide pour le contrôle des problèmes de motilité gastrique chez des patients cirrhotiques sous diurétiques en traitement de l’ascite. Aucun effet indésirable n’a été rapporté par les auteurs durant l’étude (D’Arienzo 1985).

    Mastai et collaborateurs ont tenté de comparer l’effet de la dompéridone et du métoclopramide sur la vascularisation oesophagienne chez des patients avec cirrhose du foie et connus pour hypertension portale sévère avec présence de varices oesophagiennes. Au total, 12 patients ont reçu une dose de dompéridone 10 mg IV, 12 autres ont reçu une dose de métoclopramide 10 mg IV et 9 patients recevaient un placebo. Parmi eux, 20 patients avaient un antécédent de saignement sur varices oesophagiennes et 18 présentaient de l’ascite. La cirrhose était d’origine alcoolique chez 28 patients et non-alcoolique chez 5 autres. La vascularisation était évaluée en mesurant le débit sanguin au niveau de la veine azygos avant, 20 minutes après l’administration et une dernière fois après 40 à 50 minutes. Le score Child-Pugh n’était pas spécifié. Les auteurs utilisaient plutôt le score Campbell-Child. Dans le groupe placebo, 5 avaient un score A, 4 avaient un score B et aucun n’avait un score C. Concernant le groupe métoclopramide, 6 patients avaient un score A, 5 avaient un score B et 1 avait un score C. Finalement dans le groupe dompéridone, 5 avaient un score A, 6 avaient un score B et 1 avait un score C. Les résultats montrent une diminution significative de 11,5% et de 15,6% du débit sanguin au niveau de la veine azygos suite à l’administration de métoclopramide et de dompéridone, respectivement. Les auteurs avancent que de réduire le flot sanguin dans le plexus veineux sous-muqueux avec ces agents pourrait avoir des bénéfices dans le traitement de l’hypertension portale et des varices oesophagiennes. L’effet maximal de métoclopramide et de dompéridone est survenu 40 minutes après l’administration des agents alors qu’il était observé après 20 minutes chez les sujets sans cirrhose. Les auteurs proposent que le métabolisme hépatique altéré en contexte de cirrhose pourrait être en cause dans l’altération de la demi-vie observée. Les deux médicaments n’ont pas eu d’impact significatif sur la pression portale, le débit sanguin hépatique, le débit cardiaque et la pression artérielle chez les patients cirrhotiques. Aucune complication ou effets indésirables n’ont été rapportés suivant l’intervention. (Mastai 1986).

    L’étude d’Uribe et collaborateur a tenté d’évaluer l’administration du métoclopramide pour le traitement des nausées chez les patients avec une maladie hépatique avancée. Le groupe à l’étude comptait 8 patients cirrhotiques présentant tous des nausées ainsi que des brûlements d’estomac pour 3 d’entres eux. La sévérité de l’atteinte hépatique des patients n’était pas spécifiée. Tous les patients recevaient du métoclopramide 20 mg PO TID pendant 2 semaines et un placebo pour 2 semaines dans un ordre aléatoire. Le métoclopramide a permis de soulager efficacement les nausées chez 7 patients sur 8, démontrant les bénéfices thérapeutiques potentiels chez les patients avec une maladie hépatique avancée. Le métoclopramide a induit une augmentation plasmatique significative de prolactine comparativement au placebo (110 ng/ml VS 30 ng/ml respectivement). Durant l’essai, la fonction hépatique des patients est demeurée similaire. Aucun changement significatif n’a été observé pour le test respiratoire d’aminopyrine et pour les niveaux sanguin d’ammoniac, d’urée sanguine, de créatinine, d’électrolytes, des globules blancs et des globules rouges. De plus, aucun patient n’a présenté de détérioration de l’état mental, d'astérixis, de changement à l’encéphalogramme ou de réactions extrapyramidales durant la période à l’étude. Un patient a présenté un épisode de somnolence transitoire (6h) durant la dernière journée de la période métoclopramide. Ces observations suggèrent que métoclopramide pourrait être une option sécuritaire pour les patients avec une maladie hépatique avancé et une fonction rénale normale. (Uribe 1985)

    Sansoè et ses collaborateurs ont tenté d’évaluer l’effet de métoclopramide sur la fonction tubulaire rénale chez les patients avec cirrhose compensée. Pour y arriver, 12 patients cirrhotiques avec un score Child-Pugh A et 9 patients sains ont reçus une dose de métoclopramide 10 mg IV. Les résultats ont démontré une augmentation des niveaux d’aldostérone 30 et 60 minutes après l’administration du métoclopramide plus marquée dans le groupe cirrhotique comparativement au groupe contrôle (à 30 min: 160.2 vs 83.6 pg/ml, P < 0.01; à 60 min: 140.5 vs 36.8 pg/ml, P < 0.01, respectivement). Aucun effet indésirable n’était rapporté dans l’article. (Sansoè 2002)

    Dans l’étude prospective d’Avgerinos et collaborateurs, ils ont comparés l’effet sur la pression du sphincter oesophagien inférieur (SOI) de la ligation des varices par endoscopie, de la sclérothérapie et du métoclopramide en injection. Parmi les 26 patients cirrhotiques connus pour un épisode de saignement sur varice, 8 patients ont reçus le métoclopramide. De ces 8 patients, 2 avaient un score Child-Pugh A, 4 avaient un score Child-Pugh B et 2 avaient un score Child-Pugh C. La dose reçue étaient 20 mg de métoclopramide par voie IV. Cette dose est connue pour doubler la pression du SOI chez les patients sains et cirrhotiques et a permis de diminuer la pression interne au niveau des varices de façon transitoire. Les autres méthodes se sont toutefois avérées plus efficace, la ligation étant la méthode qui a permis de réduire la pression du SOI de façon plus importante. Les auteurs mentionne l’utilisation de cette méthode en adjuvant pour la prévention des saignements post-endothérapie, mais que plus de données sont nécessaires pour justifier son utilisation sur une base régulière pour le contrôle des saignements actifs. Aucun effet indésirable n’a été rapporté dans l’article. (Avgerinos 2002)

    L’effet du métoclopramide sur le débit sanguin de la veine porte chez les patients avec une cirrhose a été évalué dans l’étude de Ljubčić. Dix patients cirrhotiques avec hypertension portale ont reçu une dose de métoclopramide 20 mg IV. Parmi les sujets, 6 avait un score Child-Pugh A, 3 avaient un score Child-Pugh B et 1 avait un score Child-Pugh C. Les résultats montrent que l’agent a permis de réduire significativement le volume porte chez tous les patients, passant de 769 ml/min à 708 ml/min en moyenne. Ces résultats suggèrent qu’une telle diminution pourrait apporter des bénéfices dans la prévention des épisode de saignements variciels subséquent. L’article mentionne également qu’aucun changement significatif n’a été remarqué dans le diamètre maximal de la veine porte, la pression artérielle systolique et diastolique et la fréquence cardiaque. Aucun effet indésirable n’a été rapporté. (Ljubčić 1990)

    Volpi et ses collaborateurs ont voulu mesurer l’effet de métoclopramide sur les niveaux sériques de l’hormone de croissance (GH) chez 9 patients cirrhotiques comparativement à 6 patients sains. Le score Child-Pugh des patients avec cirrhose était non spécifié dans l’étude. Tous les sujets ont reçus une dose de métoclopramide 10 mg par voie intraveineuse. L’injection n’a pas eu d’impact sur les niveaux sérique de GH chez les sujets sains alors qu’une augmentation significative a été observée chez 5 des 9 patients cirrhotiques, évoquant une possible modification des mécanismes de sécrétion normale de la GH chez les patients cirrhotiques. Le mécanisme expliquant la réponse chez certains patients avec cirrhose ou l’absence de réponse chez d’autres nécessite d’autres études pour être clarifiée. Aucun effet indésirable n’était mentionné dans l’étude suite à l’administration du métoclopramide. (Volpi 1983)

    L’étude de Taranto porte sur l’effet du métoclopramide sur la pression transmurale des varices oesophagiennes et le débit au niveau de la veine porte chez les patients cirrhotiques. Les participants étaient tous des patients cirrhotiques présentant des varices oesophagiennes de taille moyenne et 8 patients sur un total de 16 ont reçu une dose de métoclopramide 10 mg IV. L’agent a permis de réduire significativement la pression des varices transmurales de 16% en comparaison avec le groupe contrôle. En contrepartie, le débit et le diamètre mesuré au niveau de la veine porte sont demeurés inchangés. De plus, aucun changement n’a été remarqué concernant les mesures de pression artérielle et de fréquence cardiaque et aucun effet secondaire n’était rapporté. (Taranto 1990)

    Basile et collaborateurs ont tenté d’élucider l’effet sur la prolactine du métoclopramide par voie orale chez 53 patients connus pour alcoolisme chronique (44 hommes et 9 femmes). Parmi eux, 26 avaient une cirrhose alcoolique. Les sujets recevaient une dose de 10 mg de métoclopramide par voie orale entre 2 à 7 jours suivant la suspension de l’alcool. Un groupe de 20 personnes non-alcoolique composé à 50% de femmes servait de contrôle. Les résultats montrent que les concentrations plasmatiques de prolactine suite à l’administration de métoclopramide étaient significativement plus élevées chez les patients alcooliques et indépendamment de la présence d’une maladie hépatique. Les concentrations plasmatiques de prolactine étaient plus élevées et l’effet se prolongeait dans le temps chez les patients présentant une cirrhose, les auteurs recommandent d’ailleurs de prescrire métoclopramide avec précautions chez ces patients. Aucun effet indésirable n’était rapporté dans l’étude. (Basile 1981)

    Aucune donnée concernant la pharmacocinétique du métoclopramide en présence de cirrhose Child A et B spécifiquement n’ont été retrouvées. Sur la base des voies métaboliques connues et des altération attendues, l’usage du métoclopramide en cirrhose légère nous apparaît comme appropriée. De plus, son usage en hépatologie sans complication majeure associée est rassurante. Par ailleurs, vu l’altération des paramètres pharmacocinétiques en cirrhose avancée, son usage chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée devrait se faire avec précautions. En présence de cirrhose Child C, l’exposition au métoclopramide est significativement altérée (un peu plus que doublée). Si cet agent doit être utilisé, il serait préférable de débuter à faible dose (5 mg par dose) et titrer lentement. À noter qu’il n’y a pas de données sur l’utilisation du métoclopramide à long terme chez cette population. L’impact du métoclopramide sur la rétention hydrosodée chez les patients ascitique devrait être pris en considération lorsqu’un traitement prolongé est envisagé.

    Prucalopride

    Absorption

    Comprimés à libération immédiate :
    F : > 90 %

    Dose unique de 2 mg per os (monographie)
    Tmax (h) : 2,6 ± 1,5
    Cmax (ng/ml) : 3,93 ± 0,73
    ASC0-24 (ng·hr/ml) : 57,3 ± 8,2

    Dose répétée de 2 mg per os (monographie)
    Tmax (h) : 1,7 ± 1,3
    Cmax (ng/ml) : 7,45 ± 1,48
    ASC0-24 (ng·hr/ml) : 109 ± 23

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 2 mg per os (monographie)
    Child A :
    Absence de données

    Child B :
    Tmax (h) : 2,00 (1,00-4,00)
    Cmax (ng/ml) : 4,17 ± 0,75
    ASC∞ (ng·hr/ml) : 115 ± 36,5

    Child C :
    Tmax (h) : 1,50 (0,50-3,00)
    Cmax (ng/ml) : 4,43 ± 1,56
    ASC∞ (ng·hr/ml) : 111 ± 42,2

    Distribution

    Liaison protéique : 30 %
    VD (L) : 567

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique faible (~6,3 à 13,8%)
    Voies métaboliques : Glucuronoconjugaison (majeur) et CYP3A4 (mineur)
    Métabolites actifs : oui

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Dose unique de 2 mg per os (monographie)
    t1/2 (h) : 24,0 ± 3,6

    Dose répétée de 2 mg per os (monographie)
    t1/2 (h) : 30,5 ± 4,6
    CL (ml/min) : 196 ± 39
    CL/F (l/h) : 22,0 ± 5,29

    Élimination rénale 60 % sous forme inchangée.
    Élimination fécale 6% sous formes inchangée.
    Élimination non rénale 35%

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 2 mg per os (monographie)
    Child A :
    Absence de données

    Child B :
    t1/2 (h) : 29,8 ± 5,56
    CL/F (L/h) : 19,0 ± 5,61

    Child C :
    t1/2 (h) : 27,4 ± 8,96
    CL/F (L/h/kg) : 20,5 ± 7,95

    Recommandations de la monographie
    Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh), la dose initiale doit être de 1 mg une fois par jour. Si la dose de 1 mg est bien tolérée, on peut augmenter la dose à 2 mg, au besoin, pour améliorer l’efficacité.

    Aucune donnée concernant la pharmacocinétique du prucalopride en présence de cirrhose Child A n’a été retrouvée. Aucun ajustement de dose ne serait requis dans ce contexte. En présence de cirrhose, l’exposition au prucalopride ne semble pas nettement augmentée comme le métabolisme hépatique est minime. Malgré tout, puisque peu de données supportent son utilisation chez les patients avec un score Child-Pugh C, il est recommandé d’initier à faible dose (1 mg une fois par jour) et de titrer lentement par précaution.

    Références

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