Inhibiteurs du sodium-glucose co-transporteur 2

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Canagliflozine Sécuritaire Sécuritaire Absence de données
Dapagliflozine Sécuritaire Sécuritaire Utiliser avec précaution, initier à faible dose
Empagliflozine Sécuritaire Sécuritaire Utiliser avec précaution, initier à faible dose
  • Canagliflozine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 100 à 300 mg per os 1 fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération immédiate 100 et 300 mg.
  • Dapagliflozine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 5 à 10 mg per os 1 fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération immédiate 5 et 10 mg.
  • Empagliflozine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 10 à 25 mg per os 1 fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération immédiate 10 et 25 mg.

Pharmacodynamie

L’impact pharmacodynamique en présence d’insuffisance hépatique n’est pas totalement élucidé. Un épisode d’insuffisance hépatique aiguë associé à la prise de la dapagliflozine a été rapporté chez une patiente cirrhotique de classe CTP A. Cependant, les auteurs suspectent ce cas d’être idiosyncratique, en argumentant que l’affinité de la molécule est plus élevée pour le SGLT2 par rapport au SGLT1 (transporteur présent au niveau des canaux biliaires et des intestins) et que diverses études sont en faveur de son innocuité en insuffisance hépatique légère. (Levine 2016).

En 2014, la FDA a émis un avis alertant le public du risque augmenté d’acidocétose avec des élévations légères à modérées de la glycémie en lien avec l’utilisation des inhibiteurs du SGLT2. Cet avis a été émis suivant l’identification de 20 cas d’acidocétose ayant requis une hospitalisation de mars 2013 à juin 2014. Cependant, il est important de noter que la majorité des cas rapportés impliquaient des patients souffrant de diabète de type 1 et que cette classe médicamenteuse n’est pas officiellement indiquée chez cette population. Les facteurs de risque contribuant à cette complication sont notamment la déshydratation, la prise concomitante d’un diurétique, la malnutrition, la présence d’infection ainsi que la consommation d’alcool. Ces facteurs de risque sont souvent présents chez les patients cirrhotiques, ce qui laisse croire que ces derniers seraient plus à risque d’acidocétose lors de la prise des inhibiteurs du SGLT2. (Rosenstock 2015).

Il faut faire preuve de prudence lors de l’initiation de cette classe médicamenteuse chez les patients présentant certains facteurs de risque d’hypovolémie (âge avancé, utilisation de diurétiques, maladies cardiovasculaires). (Garcia-Compean 2015).

Molécules

Canagliflozine

Absorption

Comprimé : libération immédiate (100 et 300 mg)
Biodisponibilité : 65 % (non affectée par les repas riches en matières grasses)

Tmax : 1 à 2 heures
Cmax : 1 227 ± 481 ng/mL (doses multiples de 100 mg)
  4 678 ± 1 685 ng/mL (doses multiples de 300 mg)
ASC0-24 : 8 225 ± 1 947 ng.h/mL (doses multiples de 100 mg)
  30 995 ± 11 146 ng.h/mL (doses multiples de 300 mg)


Insuffisance hépatique

Child-Pugh A : Rapports moyennes géométriques (suite à une dose unique de 300 mg) :
  - Cmax : 107 %
  - ASC∞ : 110 %

Child-Pugh B : Rapports moyennes géométriques (suite à une dose unique de 300 mg) :
  - Cmax : 96 %
  - ASC∞ : 111 %

Child-Pugh C : Absence de données

Distribution

Fraction liée : 99 % (principalement à l’albumine)
Volume de distribution : 83,5 L


Insuffisance hépatique

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques ne varie pas de façon significative chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Métabolisme

Voie métabolique : O-glucuronidation par UGT1A9 et UGT2B4. Oxydation (7%) par CYP3A4.
Métabolites actifs : Non


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination:
Dans l’urine (33 %)
Dans les selles (41,5 %)

Demi-vie : 10,6 ± 2,1 heures (doses multiples de 100 mg)
13,1 ± 3,28 heures (doses multiples de 300 mg)


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
Les différences pharmacocinétiques entre un patient non cirrhotique et un patient de classe A ou B de Child-Pugh ne sont pas perçues comme significatives sur le plan clinique. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients qui présentent une insuffisance légère ou modérée. Nous ne disposons pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, Invokana n’est pas recommandé chez ces patients.

Les études pharmacocinétiques ont démontré une augmentation cliniquement non significative de la Cmax et de l’ASC chez les patients atteints d’insuffisance hépatique prenant la canagliflozine.

Dans l’étude de Devineni et collaborateurs, l’effet de la dysfonction hépatique sur la pharmacocinétique de la canagliflozine a été évaluée. Une dose unique de 300 mg du médicament a été administré à un total de 24 participants (8 patients de classe A Child-Pugh, 8 patients de classe B Child-Pugh et 8 patients sains). Les auteurs ont trouvé que la Cmax ainsi que l’ASC0-∞ augmentaient respectivement de 7 et 9 % chez les patients avec une dysfonction hépatique légère. Pour les patients avec une dysfonction hépatique modérée, la Cmax diminuait de 4 % et l’ASC0-∞ augmentait de 11 %. Aucun changement significatif au niveau des laboratoires évaluant la fonction hépatique n’a été soulevé. Des maux de tête et de l’hyperhydrose ont été observés chez les patients, mais ce sont des effets secondaires attendus avec cette molécule même chez les patients sains. Les auteurs concluent que les paramètres pharmacocinétiques de la canagliflozine ne sont pas affectés de manière cliniquement significative chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Devineni 2015).

L’utilisation de la canagliflozine semble être sécuritaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. En considérant le manque de données et l’expérience clinique limitée de l’utilisation de ce médicament chez les patients atteints de cirrhose Child-Pugh C, il, devrait être évité dans ce contexte. Une molécule de la même classe ayant plus de données telle que l’empagliflozine serait un choix plus approprié chez cette population. (Garcia-Compean 2015)

Dapagliflozine

Absorption

Comprimé : libération immédiate (5 et 10 mg)
Biodisponibilité : 78 %

Tmax : 2 heures
Cmax : Moyenne géométrique à l’état d’équilibre est 158 ng/mL (suite à doses uniquotidiennes de 10 mg)
ASCT : Moyenne géométrique à l’état d’équilibre est 628 ng.h/mL (suite à doses uniquotidiennes de 10 mg)


Insuffisance hépatique

Child-Pugh A et B : (suite à une dose unique de 10 mg) :
  - Cmax : 112 %
  - ASC∞ : 136 %

Child-Pugh C : (suite à une dose unique de 10 mg) :
  - Cmax : 140 %
  - ASC∞ : 167 %

Distribution

Fraction liée : 91 %
Volume de distribution : 118 L


Insuffisance hépatique

La liaison aux protéines n’était pas altérée en présence de d’insuffisance hépatique

Métabolisme

Voie métabolique : O-glucuronidation par UGT1A9. Métabolisme par les CYP P450 constitue une voie mineure d’élimination.
Métabolites actifs : Non


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination:
Dans l’urine (75 %)
Dans les selles (21 %)

Demi-vie : 12,9 heures


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
L’exposition à dapagliflozine est accrue chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. L’emploi de la dapagliflozine n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave.
Aucun ajustement posologique n'est requis avec dapagliflozine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Lors des études pharmacocinétiques, les patients ayant une insuffisance hépatique modérée et sévère présentaient des Cmax et ASC supérieures aux individus sans insuffisance hépatique. L’exposition systémique au médicament était dépendante de la clairance de la créatinine calculée. Bien que ces différences ne soient pas cliniquement significatives, la décision d’administrer la dapagliflozine aux patients cirrhotiques doit être faite sur une base individuelle, car son innocuité ainsi que son efficacité au long terme chez cette population n’ont pas été étudiées. Une prudence accrue devrait être utilisée avec les patients atteints d’insuffisances hépatique et rénale concomitantes. (Garcia-Compean 2015).

Dans l’étude de Kasichayanula et collaborateurs, l’innocuité et les changements pharmacocinétiques associés à l’administration d’une dose de dapagliflozine 10 mg chez des patients cirrhotiques a été évaluée (6 patients Child-Pugh A, 6 patients Child-Pugh B, 6 patients Child-Pugh C et 6 patients sains). Comparativement aux sujets sains, les patients avec insuffisance hépatique légère présentaient une augmentation de 3 % de l’ASC0-∞, mais pas d’augmentation de la Cmax. En présence d’insuffisance hépatique modérée, la Cmax augmentait de 12,5 % et l’ASC0-∞ de 35,9 %. Finalement, en présence d’insuffisance hépatique sévère, la Cmax augmentait de 40 % et l’ASC0-∞ de 67 %. Le médicament était généralement bien toléré par les participants de l’étude. Les effets indésirables rapportés étaient de sévérité légère à modérée et d’une fréquence similaire dans les 4 groupes. Les auteurs concluent qu’en raison de l’exposition systémique augmentée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, le rapport bénéfice / risque doit être évalué sur une base individuelle, puisque l'innocuité et l'efficacité à long terme de la dapagliflozine n'ont pas été étudiés dans cette population (Kasichayanula 2011).

L’utilisation de la dapagliflozine semble être sécuritaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. En raison de l’exposition systémique augmentée chez les patients souffrant de cirrhose Child-Pugh C, la dapagliflozine devrait être débuté à une faible de dose de 5 mg per os une fois par jour. Si le patient tolère bien l’agent, la dose pourrait être augmentée éventuellement à 10 mg par jour. Une molécule de la même classe de médicaments ayant plus de données telle que l’empagliflozine serait un choix plus approprié chez cette population. (Garcia-Compean 2015)

Empagliflozine

Absorption

Comprimé : comprimé à libération immédiate (10 et 25 mg)
Biodisponibilité : 65 %

Tmax : 1,5 heures
Cmax : 259 nmol/L (doses uniquotidiennes de 10 mg)
  687 nmol/L (doses uniquotidiennes de 25 mg)
ASC : 1 870 nmol.h/L (doses uniquotidiennes de 10 mg)
  4 740 nmol.h/L (doses uniquotidiennes de 25 mg)


Insuffisance hépatique

Child-Pugh A :
  - Cmax : 104 %
  - ASC∞ : 123 %

Child-Pugh B :
  - Cmax : 123 %
  - ASC∞ : 147 %

Child-Pugh C :
  - Cmax : 148 %
  - ASC∞ : 175 %

Distribution

Fraction liée : 86,2 % (principalement à l’albumine)
Volume de distribution : 73,8 L


Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique n’a eu aucun effet significatif sur la liaison aux protéines.

Métabolisme

Voie métabolique : Glucuronidation par UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9
Métabolites actifs : Non


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination:
Dans l’urine (54.4 %)
Dans les selles (41.2 %)

Demi-vie : 12,4 heures


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
Aucun ajustement posologique de Jardiance n’est requis chez les patients présentant une atteinte hépatique légère ou modérée. L’exposition à Jardiance est accrue chez les patients présentant une atteinte hépatique grave. Les données chez les patients présentant une atteinte hépatique grave étant limitées, l’utilisation de Jardiance n’est pas recommandée chez ces patients.

Dans l’étude de Macha et collaborateurs, l’innocuité, la tolérabilité et les changements pharmacocinétiques associés à l’administration d’une dose d’empagliflozine chez des patients cirrhotiques ont été évalués. Une dose de 50 mg a été administré oralement à 36 patients (8 patients Child-Pugh A, 8 patients Child-Pugh B, 8 patients Child-Pugh C et 12 patients sains). Comparativement aux sujets sains, les ASC0-∞ étaient augmentés de 23 %, 47 % et de 73 % chez les sujets avec une atteinte légère, modérée et sévère (respectivement). Concernant la Cmax, elle était augmentée de 4 %, 23% et 48 % chez les patients avec une dysfonction hépatique légère, modérée et sévère (respectivement). L’insuffisance hépatique ne semblait pas avoir d’effet significatif sur le temps de demi-vie. L’augmentation de l’exposition à l’empagliflozine suite à l’administration de doses répétées devrait donc être comparable à celles observées lors de l’administration d’une dose unique. Les auteurs concluent qu’aucun ajustement de la dose d’empagliflozine n’est nécessaire chez les patients cirrhotiques (peu importe leur degré de dysfonction). Par ailleurs, le médicament était bien toléré par les patients à l’étude. (Macha 2014)

L’utilisation de l’empagliflozine semble être sécuritaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients souffrants d’insuffisance hépatique sévère, une dose initiale plus faible pourrait être plus appropriée.

De plus, aucune donnée n’existe quant à l’innocuité de l'administration chronique de ces médicaments chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Références

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  3. Devineni D, Curtin C, Marbury T, Smith W, Vaccaro N, Wexler D et al. Effect of Hepatic or Renal Impairment on the Pharmacokinetics of Canagliflozin, a Sodium Glucose Co-transporter 2 Inhibitor. Clinical Therapeutics [En ligne]. 2015 [cité 11 mai 2018];37(3):610-628.e4. Disponible : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0149291814008716
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  5. García-Compeán D, González-González J, Lavalle-González F, González-Moreno E, Maldonado-Garza H, Villarreal-Pérez J. The treatment of diabetes mellitus of patients with chronic liver disease. Annals of Hepatology [En ligne]. 2015 [cité 12 mai 2018];14(6):780-788. Disponible: http://www.medigraphic.com/pdfs/hepato/ah-2015/ah156d.pdf
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  9. Jardiance. Dans : Association des pharmaciens du Canada. RxTx. [En ligne]. Ottawa (ON) : L’Association; 2015 [modifié le 25 août 2017; cité le 11 mai 2018]. Disponible: https://www.e-therapeutics.ca/.
  10. Macha S, Rose P, Mattheus M, Cinca R, Pinnetti S, Broedl U et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of empagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, in patients with hepatic impairment. Diabetes, Obesity and Metabolism [En ligne]. 2013 [cité 11 mai 2018];16(2):118-123. Disponible: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/dom.12183
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