Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Dexlansoprazole Sécuritaire Utiliser avec précaution, dose maximale de 30 mg par jour Absence de données
Ésoméprazole Sécuritaire Utiliser avec précaution, initier à faible dose Utiliser avec précaution, dose maximale de 20 mg par jour
Lansoprazole Non recommandé Non recommandé Non recommandé
Oméprazole Sécuritaire, dose maximale de 20 mg par jour Non recommandé Non recommandé
Pantoprazole Non recommandé Non recommandé Non recommandé
Rabéprazole Utiliser avec précaution, dose maximale de 10 mg par jour Utiliser avec précaution, dose maximale de 10 mg par jour Absence de données
*N.B. Les recommandations suivantes ont été réalisées suite à une revue de la littérature sur l’utilisation de doses régulières d’IPP. Elles se veulent être applicables dans un contexte d’utilisation pour des indications de traitement communes, telles que la dyspepsie ou la gastroprotection, par exemple. Dans les cas particuliers, tel qu’en présence d’une hémorragie digestive haute ou d’un syndrome de Zollinger-Ellison, par exemple, le jugement clinique doit prévaloir et l’avis d’un spécialiste est essentiel.
  • Dexlansoprazole (Dexilant®) :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 30 à 60 mg per os une fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : capsules à libération retardée de 30 et 60 mg
  • Ésoméprazole (Nexium®) :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 20 à 40 mg per os une fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés entériques de 20 et 40 mg, capsules entériques de 20 et 40 mg, et sachet entérique de 10 mg
  • Lansoprazole (Prevacid®) :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 15 à 60 mg per os une fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : capsules à libération prolongée de 15 et 30 mg et comprimés orodispersibles à libération prolongée de 15 et 30 mg
  • Oméprazole (Losec®) :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 20 à 40 mg per os une fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés entériques à libération retardée de 10 et 20 mg et capsules entériques à libération retardée de 10 et 20 mg
  • Pantoprazole (Pantoloc®) :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 20 à 40 mg per os une fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à enrobage entérosoluble de 20 et 40 mg et et poudre pour injection 40 mg
  • Rabéprazole (Pariet®) :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 10 à 20 mg per os une fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés entérosolubles de 10 et 20 mg

    Pharmacodynamie

    L’utilisation des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est très répandue chez la population cirrhotique. En effet, selon certaines données, ils sont utilisés chez 68,25 % de cette population. Le pantoprazole et l’oméprazole sont prescrits chez 34,9 et 32,2 % des patients cirrhotiques respectivement. (Weersink, 2019) Toutefois, cette classe médicamenteuse présente certains risques lorsqu’utilisée en présence d’insuffisance hépatique.

    Tout d’abord, l’utilisation d’IPP a été associée à un risque augmenté de péritonite bactérienne spontanée (PBS) chez les individus cirrhotiques. Le risque de PBS serait à peu près triplé. (Trikudanathan, 2011)(Deshpande, 2013) Ce phénomène serait expliqué par une augmentation de la translocation bactérienne intestinale secondaire à une prolifération bactérienne augmentée. (Bajaj, 2009)(Bauer, 2001)

    De plus, la prise d’un IPP doublerait le risque de développer une infection bactérienne de tout type chez la personne cirrhotique (OR 1,98 IC95% 1,36-2,87). (Xu H, 2015) Chez un groupe de vétérans militaires atteints de cirrhose décompensée, il a été démontré que l’utilisation d’IPP augmente le risque de développer une infection bactérienne sérieuse (ex. : C. difficile, bactériémie, etc) d’environ 60 % (OR 1,66 IC95% 1,31-2,12). (Bajaj, 2012)

    Finalement, la survenue d’encéphalopathie hépatique (EH) serait aussi augmentée par la prise d’un IPP chez la population cirrhotique. En effet, le risque risque de développer de l’EH serait presque doublé. (risque relatif de 1.81 IC95% 1,58-2,06). (Shi, 2019)

    Ainsi, l’utilisation de cette classe médicamenteuse dans un contexte de soulagement de dyspepsie ou de prophylaxie gastrique devrait se faire judicieusement. La pertinence de poursuivre la prise d’un IPP chez un patient cirrhotique devrait être réévaluée régulièrement.

    Molécules

    Dexlansoprazole

    Absorption

    Comprimés à libération retardée :
    F : non spécifiée
    Tmax (h) : 1 à 2 h & 4 à 5 h*

    Doses multiples de 30 mg per os DIE pour 5 jours (monographie)
    Cmax (ng/ml) : 658 ± 263
    ASC (ng·hr/ml) : 3275 ± 1539

    Doses multiples de 60 mg per os DIE pour 5 jours (monographie)
    Cmax (ng/ml) : 1397 ± 712
    ASC (ng·hr/ml) : 6529 ± 3917

    *Les capsules de dexlansoprazole ont un système de double libération retardée soit deux pics de libération. N.B. Chez les métaboliseurs lents du CYP 2C19, l’ASC est doublée par rapport aux métaboliseurs rapides.

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 60 mg per os (monographie)
    Child B : (ratio cirrhotique/sujet sain)
    ASC : ~2

    Distribution

    Liaison protéique : 96,1 à 98,8 %
    VD (L) : 40,3

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique extensif
    Voies métaboliques : CYP2C19 et 3A4
    Métabolites actifs : non

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Doses multiples de 30 mg per os DIE pour 5 jours (monographie)
    t1/2 (h) : 1,49
    CL/F (L/h/kg) : 11,4 ± 5,5

    Doses multiples de 60 mg per os DIE pour 5 jours (monographie)
    t1/2 (h) : 1,54
    CL/F (L/h/kg) : 11,6 ± 5,3

    Élimination rénale (50,7 %) et par les selles (47,6%)

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Recommandations de la monographie
    Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Pour l’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), il serait recommandé de limiter la dose journalière maximale à 30 mg. Il n’y a pas de données sur l’utilisation du dexlansoprazole en insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

    Dans la monographie, il a été rapporté que le dexlansoprazole a été étudié chez des patients atteints de cirrhose modérée. Douze patients cirrhotiques (Child-Pugh B) ont reçu une dose unique de 60 mg de dexlansoprazole. Il a été rapporté que l’ASC était environ doublée dans le groupe cirrhotique par rapport aux valeurs obtenues chez des témoins en santé. (Monographie)

    Ainsi, nous recommandons d’initier le dexlansoprazole à 30 mg par jour en cirrhose légère à modérée et de limiter la dose journalière à 30 mg par jour en cirrhose modérée. Étant donné le peu de données disponibles, il faut faire preuve de précaution lors de l’utilisation de ce médicament chez les patients cirrhotiques. Aucune données n’ont été retrouvées concernant son utilisation en cirrhose sévère. Aucune étude évaluant l’innocuité du dexlansoprazole en cirrhose n’a été retrouvée.

    Ésoméprazole

    Absorption

    Comprimés à libération retardée (Micromedex) :
    F : 89 à 90 %
    Tmax (h) : 1,5

    Doses multiples de 20 mg per os DIE pour 5 jours (monographie)
    Tmax (h) : 1,6 ± 1,38
    Cmax (umol/L) : 2,1 ± 0,9
    ASC (umol·hr/L) : 4,2 ± 2,5

    Dose unique de 40 mg per os (Vachhani, 2009)
    F : 64 %
    Tmax (h) : 1 à 3,5
    ASC (umol·hr/L) : 4,32

    Doses multiples de 40 mg per os DIE pour 5 jours (Sjovall, 2002)
    Tmax (h) : 1,6 ± 0,8
    Cmax (umol/L) : 4,7 ± 1,7
    ASC (umol·hr/L) : 12,8 ± 5,3

    N.B. Chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, l’ASC est doublée par rapport aux métaboliseurs rapides.

    Insuffisance hépatique

    Doses multiples de 40 mg per os DIE pour 5 jours (Sjovall, 2002)
    Child A :
    Tmax (h) : 1,7
    Cmax (umol/L) : 6,5
    ASC (umol·hr/L) : 18,2
    Child B :
    Tmax (h) : 2,3
    Cmax (umol/L) : 5,4
    ASC (umol·hr/L) : 22,6
    Child C :
    Tmax (h) : 1,8
    Cmax (umol/L) : 6,4
    ASC (umol·hr/L) : 30,0

    Distribution

    Liaison protéique : 97 %
    VD (L) : 16

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique extensif
    Voies métaboliques : CYP2C19 (majeur) et CYP3A4 (mineur)
    Métabolites actifs : non

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Doses multiples de 40 mg per os DIE pour 5 jours (monographie)
    t1/2 (h) : 1,5 ± 0,5

    Élimination rénale (80 %, 1 % sous forme inchangée) et dans les selles (20 %)

    Insuffisance hépatique

    Doses multiples de 40 mg per os DIE pour 5 jours (Sjovall, 2002)
    Child A :
    t1/2 (h) : 1,3
    Child B :
    t1/2 (h) : 2,4
    Child C :
    t1/2 (h) : 3,1

    Recommandations de la monographie
    Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en insuffisance hépatique légère à modérée. En insuffisance hépatique sévère, il est recommandé de ne pas dépasser 20 mg par jour.

    Dans une étude de Sjovall et collaborateurs, la pharmacocinétique de l’ésoméprazole a été étudiée chez les patients cirrhotiques. Douze individus atteints d’insuffisance hépatique (Child-Pugh A, n = 4; Child-Pugh B, n = 4; Child-Pugh C, n = 4) ont reçu 40 mg d’ésoméprazole 1 fois par jour pendant 5 jours. En cirrhose légère, les paramètres de Cmax et d’ASC augmente d’environ 50 %, alors que les Tmax et t1/2 sont comparables. En cirrhose modérée, une augmentation significative de l’ASC (environ 75 %) et du t1/2 (environ 60 %) étaient notés. En cirrhose avancée, l’ASC et le t1/2 était grandement augmentés avec des valeurs de 30,0 umol·h/L (comparativement à 12,8 umol·h/L chez les témoins) et 3,1 h (comparativement à 1,5 h). Dans la même étude, l'innocuité de l’ésoméprazole a également été évaluée. Trois patients ont présenté des effets indésirables, soit de la constipation, de la diarrhée et un épisode d’EH. Les effets indésirables étaient considérés peu fréquents et d’intensité légère à modérée. Le seul cas d’EH est survenu chez un patient atteint de cirrhose sévère (qui était connu pour avoir déjà eu d’autres épisodes d’EH). (Sjovall, 2002)

    Considérant la faible variation des paramètres PK en insuffisance hépatique légère, aucun ajustement de dose n'apparaît nécessaire. En cirrhose modérée, une dose initiale de 20 mg par jour devrait être privilégiée, en augmentant à 40 mg avec précaution lorsque jugé cliniquement nécessaire. En cirrhose sévère, il est recommandé de ne pas dépasser une dose de 20 mg par jour.

    Lansoprazole

    Absorption

    Capsules à libération prolongée :
    F : 80 à 86 %
    Tmax (h) : 1,7

    Dose unique de 30 mg per os (monographie)
    Tmax (h) : 1,68 ± 0.8
    Cmax (ng/ml) : 824 ± 419
    ASC (ng·hr/ml) : 2133 ± 1797

    Dose unique de 30 mg per os (Delhotal-Landes, 1993)
    Tmax (h) : 1,5 ± 0,5
    Cmax (ng/ml) : 1033 ± 408
    ASC (ng·hr/ml) : 2670 ± 1730

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 30 mg per os (Delhotal-Landes, 1993)
    Cirrhose compensée :
    Tmax (h) : 2,1 ± 0,5
    Cmax (ng/ml) : 1440 ± 280
    ASC (ng·hr/ml) : 11700 ± 3240
    Cirrhose décompensée :
    Tmax (h) : 2,1 ± 0,6
    Cmax (ng/ml) : 1140 ± 385
    ASC (ng·hr/ml) : 10700 ± 6030

    Distribution

    Liaison protéique : 97 % (Micromedex)

    Dose unique de 30 mg per os (Landes, 1995)
    VD (L/kg) : 0,5

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 30 mg per os (Delhotal-Landes, 1993)
    Cirrhose compensée : VD (L/kg) : 0,35 ± 0,06
    Cirrhose décompensée : VD (L/kg) : 0,55 ± 0,23

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique extensif
    Voies métaboliques : CYP3A4 et CYP2C19
    Métabolites actifs : non

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Dose unique de 30 mg per os (monographie)
    t1/2 (h) : 1,53 ± 1,01

    Dose unique de 30 mg per os (Delhotal-Landes, 1993)
    t1/2 (h) : 1,4 ± 0,8
    CL/F (L/h/kg) : 0,26 ± 0,14

    Élimination rénale (33 % dont 0 % sous forme inchangée) et par les selles (66 %), forte excrétion biliaire (Micromedex)

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 30 mg per os (Delhotal-Landes, 1993)
    Cirrhose compensée :
    t1/2 (h) : 6,1 ± 1,51
    CL/F (L/h/kg) : 0,04 ± 0,02
    Cirrhose décompensée :
    t1/2 (h) : 7,2 ± 2,5
    CL/F (L/h/kg) : 0,07 ± 0,06

    Recommandations de la monographie
    Aucun ajustement posologique n’est recommandé en insuffisance hépatique légère à modérée. Toutefois, il est recommandé de limiter la dose maximale à 30 mg par jour en insuffisance hépatique modérée sauf si l’indication clinique requiert une dose supérieure. La dose devrait être diminuée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

    Les effets de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du lansoprazole ont évalués dans une étude de Delhotal-Landes et collaborateurs. Une dose orale de 30 mg de lansoprazole a été administrée à 59 sujets, dont huit souffrant de cirrhose compensée (CC) et huit autre de cirrhose décompensée (CD). La clairance était beaucoup plus faible chez les groupes cirrhotiques comparativement au groupe témoin (soit CL/F (L/h) : 0,04 ± 0,02 (CC) et 0,07 ± 0,06 (CD) comparativement à 0,26 ± 0,14). La t1/2 était quadruplée chez les patients avec cirrhose compensée (t1/2 (h) : 6,1 ± 1,51) et décompensée (t1/2 (h) : 7,2 ± 2,5) comparativement à celle du groupe témoin (t1/2 (h) : 1,4 ± 0,8). L’ASC était également plus que quadruplée (ASC (ug·h/L) : 11,7 ± 3,24 (CC); 10,7 ± 6,03 (CD) vs 2,67 ± 1,73 (témoin)). La Cmax n’était pas significativement affectée. (Delhotal-Landes, 1993)

    Dans un abrégé de Coste et collaborateur, 12 patients cirrhotiques ont reçu 30 mg par jour de lansoprazole pendant 9 jours (Child A, n= 3; Child B, n = 1; Child C, n = 8). Le t1/2 n’avait pas changé entre le début et la fin de l’étude (t1/2 (h) : 6,4 ± 1,4 et 6,3 ± 1,7 respectivement), mais il semblait y avoir accumulation du médicament chez les patients (soit ratio ASC : 1,67 ± 0,43). (Coste, 1993)

    Considérant, les changements pharmacocinétiques importants, nous recommandons d’éviter son utilisation chez les patients souffrant de cirrhose, peu importe le degré de l’atteinte. Une autre molécule de la même classe devrait être employée.

    Oméprazole

    Absorption

    Comprimés à libération retardée : (Micromedex)
    F : 65 %
    Tmax (h) : 0,5 à 3,5

    Dose unique de 40 mg per os en solution orale (libération immédiate) (Andersson, 1993)
    F : 56 ± 7 %
    Tmax (h) : 0,25 ± 0,02
    Cmax (umol/L) : 3,28 ± 0,51
    ASC (umol·hr/L) : 4,0 ± 1,7

    Dose unique de 10 mg per os (McKee, 1988)
    Tmax (h) : 3,3 ± 1,7
    Cmax (umol/L) : 0,27 ± 0,04
    ASC (umol·hr/L) : 0,63 ± 0,13

    Doses multiples de 10 mg per os pour 7 jours (McKee, 1988)
    Cmax (umol/L) : 0,56 ± 0,15
    ASC (umol·hr/L) : 1,16 ± 0,19

    Dose unique de 20 mg per os (Kumar, 2003)
    Tmax (h) : 2,15 ± 0,15
    Cmax (ng/mL) : 303,5 ± 36,42
    ASC (ng·h/mL) : 732,8 ± 113,8

    Dose unique de 80 mg IV puis perfusion 8 mg/h pendant 2 jours (Piqué, 2002)
    ASC (0-48 h, umol·hr/L) : 151,3

    N.B. Chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, l’ASC est cinq à dix fois supérieure à celle des métaboliseurs rapides et la Cmax est de trois à cinq fois supérieure.

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 40 mg per os en solution orale (libération immédiate) (Andersson, 1993)
    Score Child-Pugh non spécifié :
    F : 98 ± 5 %
    Tmax (h) : 0,27 ± 0,03
    Cmax (umol/L) : 8,42 ± 0,89
    ASC (umol·hr/L) : 29,2 ± 2,2

    Dose unique de 10 mg per os (McKee, 1988)
    Score Child-Pugh non spécifié :
    Tmax (h) : 2,0 ± 0,4
    Cmax (umol/L) : 1,14 ± 0,19
    ASC (umol·hr/L) : 5,45 ± 0,62

    Doses multiples de 10 mg per os pour 7 jours (McKee, 1988)
    Score Child-Pugh non spécifié :
    Tmax (h) : 1,8 ± 0,3
    Cmax (umol/L) : 1,33 ± 0,18
    ASC (umol·hr/L) : 7,53 ± 0,62

    Dose unique de 20 mg per os (Kumar, 2003)
    Child A :
    Tmax (h) : 2,50 ± 0,07
    Cmax (ng/mL) : 287,72 ± 17,88
    ASC (ng·h/mL) : 1238,49 ± 113,26
    Child B :
    Tmax (h) : 2,40 ± 0,19
    Cmax (ng/mL) : 350,04 ± 22,03
    ASC (ng·h/mL) : 1986,20 ± 182,48
    Child C :
    Tmax (h) : 2,30 ± 0,40
    Cmax (ng/mL) : 400,40 ± 27,89
    ASC (ng·h/mL) : 2047,4 ± 207

    Dose unique de 80 mg IV puis perfusion 8 mg/h pendant 2 jours (Piqué, 2002)
    IH tous stades confondus
    ASC (0-48 h, umol·hr/L) : 266,9
    Child A :
    ASC (0-48 h, umol·hr/L) : 240,8
    Child B :
    ASC (0-48 h, umol·hr/L) : 280,4
    Child C :
    ASC (0-48 h, umol·hr/L) : 323,3

    Distribution

    Liaison protéique : 95 %
    VD (L/kg) : 0,34 à 0,37

    Dose unique de 20 mg per os (Howden, 1991)
    VD (L/kg) : 0,31

    Dose unique de 20 mg IV (Andersson, 1993)
    VD (L/kg) : 0,34 ± 0,02

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 20 mg IV (Andersson, 1993)
    Score Child-Pugh non spécifié :
    VD (L/kg) : 0,21 ± 0,01

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique extensif
    Voies métaboliques : CYP2C19 (majeur) et CYP3A4 (mineur)
    Métabolites actifs : non

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Dose unique non spécifiée (monographie)
    t1/2 (h) : 0,5 à 1
    CL/F (L/h) : 30 à 40

    Dose unique de 40 mg per os en solution orale (libération immédiate) (Andersson, 1993)
    t1/2 (h) : 0,72 ± 0,17

    Dose unique de 20 mg IV (Andersson, 1993)
    t1/2 (h) : 0,68 ± 0,12
    CL/F (mL/min) : 594 ± 50

    Dose unique de 10 mg IV (McKee, 1988)
    t1/2 (h) : 0,48 ± 0,01
    CL/F (mL/min) : 658 ± 11,7

    Dose unique de 20 mg per os (Kumar, 2003)
    t1/2 (h) : 1,05 ± 0,01

    Élimination rénale (70 à 77 %) et par les selles (18 à 23 %), excrétion biliaire. (Micromedex)

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 40 mg per os en solution orale (libération immédiate) (Andersson, 1993)
    Score Child-Pugh non spécifié :
    t1/2 (h) : 2,96 ± 0,2

    Dose unique de 20 mg IV (Andersson, 1993)
    Score Child-Pugh non spécifié :
    t1/2 (h) : 2,75 ± 0,2
    CL/F (mL/min) : 67 ± 5

    Dose unique de 10 mg IV (McKee, 1988)
    Score Child-Pugh non spécifié :
    t1/2 (h) : 2,85 ± 0,28
    CL/F (mL/min) : 68.8 ± 6,0

    Dose unique de 20 mg per os (Kumar, 2003)
    Child A :
    t1/2 (h) : 2,38 ± 0,16
    Child B :
    t1/2 (h) : 3,26 ± 0,12
    Child C :
    t1/2 (h) : 3,58 ± 0,31

    Recommandations de la monographie
    Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie de l’oméprazole chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 20 mg.

    Dans une étude de Piqué et collaborateurs, l’oméprazole a été administré à 13 patients cirrhotiques (Child-Pugh A, n = 5; Child-Pugh B, n = 4; Child-Pugh C, n = 4). Ils recevaient 80 mg IV d’oméprazole sur 30 minutes, puis une perfusion continue de 8 mg/h pendant 47,5 heures. Les valeurs de paramètres pharmacocinétiques obtenues étaient comparées à celles obtenues auprès d’individus n’ayant pas d’atteinte du foie. La Cmax était augmentée chez les patients cirrhotiques avec 14,9 umol/L (moyenne de tous les patients cirrhotiques). Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, elle était de 15,4 umol/L comparativement à 10,0 umol/L chez les personnes en santé. L’ASC, quant à elle, était augmentée de 75 % en moyenne chez les individus cirrhotiques comparativement aux témoins. L’augmentation de l’ASC semblait être influencée par la sévérité de l’atteinte hépatique. Le t1/2 était prolongé à 4,1 h en cirrhose. Durant l’étude, il était observé que les effets indésirables étaient peu fréquents et assez légers pour ne pas entraîner l’abandon du traitement. Trois effets indésirables sont survenus durant l’administration du médicament soit une douleur épigastrique, des arthralgies et un épisode d’EH. Le cas d’EH est survenu chez un individu traité pour cette condition avec du lactulose depuis plusieurs années. Le lactulose avait été cessé une semaine avant l’administration de l’oméprazole ce qui pourrait expliquer l’épisode d’EH. (Piqué, 2002)

    Andersson et collaborateurs ont évalué l’impact de la cirrhose sur la pharmacocinétique de l’oméprazole chez huit individus cirrhotiques (Child-Pugh A, n = 3; Child-Pugh B, n = 4; Child-Pugh C, n = 1). Les patients recevaient deux doses d’oméprazole espacées de neuf jours soit 20 mg par voie intraveineuse ou 40 mg en solution orale (l’ordre d’administration était aléatoire). Avec la dose intraveineuse, il a été constaté que la clairance de l’oméprazole était très fortement diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique (67 ± 5 mL/min) comparativement à un groupe comparateur historique de patients sains (594 ± 50 mL/min). Avec la solution orale, il a été constaté que les Cmax et ASC augmentent chez les patients avec atteinte hépatique comparativement aux patients sains (Cmax (umol/L) : 8,42 ± 0,89 et 3,28 ± 0,51; et ASC (umol·h/L): 29,2 ± 2,2 et 4,0 ± 1,7 respectivement). Il n’y avait toutefois pas de changement pour le Tmax. Le t1/2, quant à lui, était quadruplé en présence de cirrhose. La biodisponibilité était de 98 ± 5 % en cirrhose en comparaison à 56 ± 7 % chez le groupe contrôle. La présence d’effets indésirables n’était pas rapportée dans cette étude. (Andersson, 1993)

    Dans une étude de McKee et collaborateurs, la pharmacocinétique de l’oméprazole a été étudiée chez dix individus atteints de maladie hépatique chroniques dont au moins six souffraient de cirrhose (confirmation par biopsie). La sévérité de la cirrhose n’était pas précisée. Les sujets recevaient 10 mg d’oméprazole intraveineux le premier jour, puis 10 mg par voie orale les jours 8 à 14 inclusivement. Les résultats étaient comparés aux paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un groupe contrôle historique de patients sains. Avec la dose intraveineuse, le t1/2 était quadruplé et la clairance drastiquement diminuée (t1/2 (h) : 2,85 ± 0,28 vs 0,48 ± 0,01; et CL (mL/min) : 68,8 ± 6,0 vs 658 ± 11,7). Le Tmax, pour sa part, était atteint plus rapidement chez les patients avec atteinte hépatique comparativement au groupe contrôle (Tmax (h) : 2,0 ± 0,4 et 3,3 ± 1,7 respectivement). L’ASC était environ six fois plus élevée en présence d’atteinte hépatique. Aucun effet indésirable n’a été rapporté dans l’étude. (Mckee, 1988)

    Dans une étude de Kumar et collaborateurs, la pharmacocinétique de l’oméprazole a été évaluée chez des patients atteints de cirrhose ou d’obstruction extra-hépatique de la veine porte (OEHVP). En tout, 30 sujets cirrhotiques (Child-Pugh A, n = 10; Child-Pugh B, n = 10, Child-Pugh C, n = 10), 10 personnes avec OEHVP et 10 volontaires sains ont reçu une dose orale d’oméprazole 20 mg. L’ASC augmentait de 69 % en cirrhose légère, alors qu’elle était environ triplée en cirrhose modérée et avancée. L’augmentation de la Cmax était statistiquement significative uniquement en cirrhose sévère (Child C), avec une augmentation de 30%. Le t1/2 était plus que doublé en cirrhose Child A et plus que triplé en cirrhose Child B et C en comparaison aux individus sans atteinte hépatique. Pour ce qui est du Tmax, il n’était pas affecté en cirrhose, peu importe le stade de la maladie. Aucun effet indésirable n’a été rapporté dans l’étude. (Kumar, 2003)

    Considérant qu’en présence de cirrhose légère l’ASC ne semble pas dépasser plus de deux fois la valeur des individus en santé, il n’y aurait pas d’ajustement de dose à faire. La dose quotidienne devrait cependant être limitée à 20 mg. En cirrhose modérée et sévère, considérant les données spécifiques pour ces degrés d’atteinte ainsi que l’absence d’information sur le score Child dans les autres études, il ne serait pas recommandé d’utiliser ce médicament.

    Pantoprazole

    Absorption

    Comprimés à libération retardée :
    F : 77 %
    Tmax (h) : 2 à 3

    Dose unique de 40 mg per os (Monographie)
    Tmax (h) : 2 à 3
    Cmax (mg/L) : 2,52
    ASC (mg·hr/L) : 4,61

    Doses multiples de 40 mg per os pour 7 jours (Huber, 1996)
    Tmax (h) : 2,47
    Cmax (mg/L) : 3,10
    ASC (mg·hr/L) : 7,12

    Doses multiples de 40 mg per os chez métaboliseurs lents du CYP2C19 (Ferron, 2001)
    Cmax (mg/L) : 3,96 ± 0,66
    ASC (mg·hr/L) : 28,6 ± 8,3

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 40 mg per os (monographie)
    Score Child-Pugh non spécifié : (ratio IH/sujet sain)
    Cmax : 1,5
    ASC : 5 à 7

    Doses multiples de 40 mg per os pour 7 jours (Huber, 1996)
    Child A & B :
    Tmax (h) : 1,97
    Cmax (mg/L) : 3,98
    ASC (mg·hr/L) : 33,82

    Doses multiples de 40 mg per os (Ferron, 2001)
    Child B :
    Cmax (mg/L) : 3,02 ± 1,27
    ASC (mg·hr/L) : 24,2 ± 10,7
    Child C :
    Cmax (mg/Ll) : 3,06 ± 0,56
    ASC (mg·hr/L) : 25,8 ± 4,7

    Distribution

    Liaison protéique : 98 %
    VD (L) : 11 à 23,6

    Dose unique de 40 mg IV sur 15 minutes (Cheer, 2003)
    VD (L/kg) : 0,15

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique extensif
    Voies métaboliques : CYP2C19 et 3A4
    Métabolites actifs : non

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Dose unique de 40 mg per os (Monographie)
    t1/2 (h) : 1,03

    Dose non spécifiée chez métaboliseurs lents (Micromedex)
    t1/2 (h) : 3,5 à 10

    Doses multiples de 40 mg per os pour 7 jours (Huber, 1996)
    t1/2 (h) : 1,54

    Doses multiples de 40 mg per os chez métaboliseurs lents (Ferron, 2001)
    t1/2 (h) : 6,8 ± 2,0

    Élimination rénale (71 %, métabolites uniquement) et par les selles (18 %)

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 40 mg per os (monographie)
    Score Child-Pugh non spécifié :
    t1/2 (h) : 7 à 9

    Doses multiples de 40 mg per os pour 7 jours (Huber, 1996)
    Child A & B :
    t1/2 (h) : 7,8

    Doses multiples de 40 mg per os (Ferron, 2001)
    Child B
    t1/2 (h) : 7,4 ± 2,4
    Child C
    t1/2 (h) : 7,1 ± 1,2

    Recommandations de la monographie
    Chez les patients accusant une hépatopathie grave, la dose quotidienne de pantoprazole ne devrait pas dépasser, en règle générale, 20 mg.

    Dans l’étude de Ferron et collaborateurs, les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole ont été comparés chez des métaboliseurs lents du CYP2C19 sans problème hépatique et des patients cirrhotiques. Les auteurs justifient le choix du groupe contrôle sain en expliquant qu’aucun ajustement de dose ne serait nécessaire chez les métaboliseurs lents du CYP2C19. Dans leur étude, une dose de 40 mg de pantoprazole était administrée une fois par jour pendant les jours 1 à 4 de l’étude. Par la suite, une dose de 40 mg était administrée une journée sur 2 pendant les jours 6 et 8. L’étude incluait 22 patients cirrhotiques (Child-Pugh B, n = 13; Child-Pugh C, n = 9) et 17 métaboliseurs lents du CYP2C19. Les paramètres pharmacocinétiques entre les trois groupes étaient similaires. Les Cmax, l’ASC et le t1/2 étaient respectivement de 3,02 ± 1,27 mg/L; 24,2 ± 10,7 mg·h/L et 7,4 ± 2,4 h chez les personnes atteintes de cirrhose modérée; de 3,06 ± 0,56 mg/L; 25,8 ± 4,7 mg·h/L et 7,1 ± 1,2 h en cirrhose sévère; et de 3,96 ± 0,66 mg/L; 28,6 ± 8,3 mg·h/L et 6,8 ± 2,0 h chez les métaboliseurs lents. Durant l’étude, quatre patients atteints de cirrhose modérée et trois de cirrhose sévère ont rapporté des effets indésirables : maux de tête, blessure accidentelle, oedème périphérique, infection des voies respiratoires supérieures, désordre cutané, ascite, nausée & vomissement, perte de poids, problème d’articulation et un épisode d’EH. Les effets indésirables étaient souvent de sévérité légère à modérée et similaire à ceux rapportés chez les personnes en bonne santé. Deux patients ont arrêté prématurément l’étude à cause de problèmes sévères reliés à leurs comorbidités. Les auteurs concluent que l’utilisation du pantoprazole est sécuritaire chez les patients souffrant de cirrhose modérée à sévère. (Ferron, 2001)

    Dans un article de Huber et collaborateurs, l’impact de la cirrhose sur les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole a été évaluée. Dans cette étude, 12 patients atteints de cirrhose légère à modérée étaient comparés à 8 sujets sains. Les patients recevaient du pantoprazole 30 mg intraveineux une fois par jour pour 5 jours ou 40 mg par voie orale une fois par jour pour une semaine. Les paramètres pharmacocinétiques étaient évalués aux jours 1 et 7. Il a été constaté que l’ASC et le t1/2 à l’état d’équilibre augmentent d’environ 5 fois chez les individus cirrhotiques par rapport au sujets en santé. Pour la Cmax, elle augmentait d’un facteur de 1,5 fois en comparaison au groupe contrôle. Il n’y avait pas d’accumulation du pantoprazole au fil du temps dans le cadre de l’étude (les concentrations à l’équilibre étaient atteintes dès la deuxième dose). Les auteurs concluent que chez les cirrhotiques, un ajustement de dose ne semblait pas être nécessaire lors de son utilisation à court terme. (Huber, 1996)

    Ainsi, tous les paramètres pharmacocinétiques du pantoprazole sont fortement et significativement augmentés peu importe le degré de cirrhose. À la vue de ces résultats, il serait préférable d’éviter cet agent chez la population cirrhotique à long terme. Cependant, son utilisation à court terme par voie intraveineuse en contexte d’hémorragie digestive haute ne pose pas de problème.

    Rabéprazole

    Absorption

    Comprimés entérosoluble :
    F : 52 %
    Tmax (h) : 1,6 à 5,0

    Dose unique de 20 mg per os (Hoyumpa, 1999)
    Tmax (h) : 3,7 ± 1,0
    Cmax (ng/ml) : 401 ± 246
    ASC (ng·hr/ml) : 809 ± 544

    Dose unique de 10 mg per os (Swan, 1999)
    Tmax (h) : 3,8 ± 1,3
    Cmax (ng/ml) : 247 ± 59
    ASC (ng·hr/ml) : 440 ± 59

    Dose unique de 40 mg per os (Swan, 1999)
    Tmax (h) : 2,9 ± 0,5
    Cmax (ng/ml) : 1351 ± 453
    ASC (ng·hr/ml) : 2153 ± 628

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 20 mg per os (Hoyumpa, 1999)
    Cirrhose compensée :
    Tmax (h) : 4,6 ± 2,8
    Cmax (ng/ml) : 635 ± 199
    ASC (ng·hr/ml) : 1776 ± 496

    Distribution

    Liaison protéique : 94,8 à 97,5 % (Swan, 1999)
    VD (L/kg) : 0,34 (Swan, 1999)

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Métabolisme

    Métabolisme hépatique
    Voies métaboliques : réduction non enzymatique, CYP3A4 et 2C19
    Métabolites actifs : non

    Insuffisance hépatique

    Absence de données

    Élimination

    Dose unique de 20 mg per os (Hoyumpa, 1999)
    t1/2 (h) : 1,7 ± 1,7
    CL (mL/min) : 550 ± 260

    Dose unique de 10 mg per os (Swan, 1999)
    t1/2 (h) : 0,85 ± 0,09

    Dose unique de 40 mg per os (Swan, 1999)
    t1/2 (h) : 1,06 ± 0,09

    Élimination rénale (90 % sous forme de métabolites) et par les selles (10 %)

    Insuffisance hépatique

    Dose unique de 20 mg per os (Hoyumpa, 1999)
    Cirrhose compensée :
    t1/2 (h) : 3,7 ± 2,2
    CL (mL/min) : 201 ± 57

    Recommandations de la monographie
    Une réduction de la dose de rabéprazole doit être considérée en cas d’hépatopathie sévère.

    Dans une étude de Hoyumpa et collaborateurs, l’effet de la cirrhose sur la pharmacocinétique du rabéprazole a été étudié. Treize individus sans problème hépatique et dix personnes atteintes de cirrhose compensée ont reçu une dose orale de 20 mg de rabéprazole. Dans cette étude, il y avait plusieurs facteurs d’exclusion soit l’ascite, l’EH, le syndrome hépato-rénal, l’hépatite aiguë et d’autres complications afin de conserver seulement les patients avec une cirrhose compensée. La Cmax augmentait de 50% en cirrhose compensée comparativement au groupe contrôle. L’ASC doublait en présence de cirrhose, passant de 809 ± 544 nmg·h/mL à 1776 ± 496 ng·h/mL. Pour le t1/2, il augmentait de l’ordre de cinq à six fois. La clairance chez les individus cirrhotiques, quant à elle, ne représentait que 38% de la clairance chez les individus sans atteinte hépatique. Durant l’étude, cinq effets indésirables ont été rapportés chez trois individus du groupe contrôle soit maux de tête, étourdissement, vision brouillée et engourdissement. Les auteurs concluent que l’utilisation du rabéprazole 20 mg orale une fois par jour seraient adéquat chez les patients souffrant de cirrhose légère à modérée. (Hoyumpa, 1999)

    Dans une étude de Makino et collaborateurs, l’innocuité du rabéprazole a été évaluée chez 108 personnes présentant des problèmes hépatiques. Au total, 70 de ces patients étaient atteints de cirrhose et 40 étaient considérés comme atteints de cirrhose décompensée. Les sujets recevaient soit 20 mg par jour (n = 90) ou 10 mg par jour (n = 18) pendant 8 semaines pour traiter des lésions peptiques. Il a été rapporté que 11 des sujets ont eu un effet indésirable ou plus. En tout, 21 effets indésirables différents ont été répertoriés au courant de l’étude. Seuls cinq individus ont discontinué le traitement à cause d’effets indésirables (constipation, douleur épigastrique, épisode d’EH, diarrhée et perturbation du bilan cholestatique) et seul l’un d’entre eux a dû être traité pour ses effets indésirables (EH). (Makino, 2006)

    Ainsi, l’utilisation du rabéprazole semble être raisonnable en présence de cirrhose légère à modérée. En effet, peu d’effets indésirables ont été rapportés. Il serait cependant préférable de l’utiliser à faible dose (10 mg par jour) puisque l’exposition à la molécule est doublée en présence de cirrhose compensée (soit légère à modérée). Aucune données pharmacocinétiques en présence de cirrhose sévère n’ont été retrouvées dans la littérature.

    Références

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