Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines)

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Atorvastatine Utiliser avec précaution, initier à faible dose, dose maximale de 20 mg par jour Non recommandé Non recommandé
Fluvastatine Utiliser avec précaution, initier à faible dose Utiliser avec précaution, initier à faible dose Absence de données
Lovastatine Absence de données Absence de données Absence de données
Pravastatine Utiliser avec précaution, initier à faible dose Absence de données Absence de données
Rosuvastatine Sécuritaire Utiliser avec précaution, initier à faible dose Absence de données
Simvastatine Utiliser avec précaution, initier à faible dose, dose maximale de 20 mg par jour Utiliser avec précaution, initier à faible dose, dose maximale de 20 mg par jour Non recommandé
  • Atorvastatine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 10 à 80 mg per os die
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate 10, 20, 40 et 80 mg
  • Fluvastatine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 20 à 80 mg per os die
    • Formulations disponibles au Canada : capsules à libération immédiate 20 et 40 mg, comprimé à libération prolongée 80 mg
  • Lovastatine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 20 à 80 mg per os die
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate de 20 et 40 mg
  • Pravastatine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 10 à 80 mg per os die
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate de 10, 20 et 40 mg
  • Rosuvastatine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 5 à 40 mg per os die
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate 5, 10, 20 et 40 mg
  • Simvastatine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 5 à 80 mg per os die
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate 5, 10, 20, 40 et 80 mg

Pharmacodynamie

Les statines sont des agents fréquemment prescrits au Canada et leur usage chez la population cirrhotique doit être entrepris de manière délicate. (Statistique Canada) Ce sont des molécules grandement associées à la fonction hépatique dans l’esprit de cliniciens, de part leur mécanisme d’action, leurs caractéristiques pharmacocinétiques et leur risque potentiel d’hépatotoxicité.

Certaines statines ont la particularité d’être administrées sous forme de promédicaments. Il a été démontré que certains patients cirrhotiques ont une fonction enzymatique diminuée de la carboxylestérase 1, soit une enzyme nécessaire à leur bioactivation. Néanmoins, l’effet de la cirrhose sur la bioactivation des ces molécules est très mal décrit dans la littérature (Yang 2011) (Aljutayli 2016)

La dose désirée d’une statine peut varier selon l’indication. Par exemple, dans le contexte du traitement de la dyslipidémie, la dose de la molécule peut être ajustée selon le bilan lipidique. Par contre, des statines à haute dose sont utilisées lors d’évènements macrovasculaires, tel que pour l’infarctus du myocarde ou les accidents vasculaires cérébraux. Il est important de tenir compte des changements pharmacocinétiques des statines chez les patients cirrhotiques lorsqu’une haute dose est indiquée. Dans ce cas, il serait prudent de choisir une molécule moins affectée par la cirrhose ou d’ajuster la dose en fonction des modifications pharmacocinétiques observées. Il faut cependant reconnaître que les patients souffrant de cirrhose ont été exclus des études évaluant les bénéfices des statines en maladie cardiovasculaire. (Wright 2015)

Selon les monographies, toutes les statines sont contre-indiquées lorsqu’il y a une atteinte aiguë du foie ou une élévation inexplicable des enzymes hépatiques. La cirrhose compensée n’est pas une contre-indication à l’utilisation de cette classe médicamenteuse. Le risque d’hépatotoxicité associé aux statines n’est pas augmenté chez la population cirrhotique lorsqu’il est comparé à celui de la population générale. (Wright 2015)(Bays 2014)

En plus des effets hypolipémiants, des données in vivo et in vitro auraient démontré que les statines possèdent des propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices, anti-prolifératives, antioxydantes, ainsi qu’une capacité à améliorer les fonctions endothéliales et à inhiber l'agrégation plaquettaire et la prolifération de bactéries Gram négatifs. (Chang 2014)(Kolawole 2016)(Feldt 2015)(Ramma 2014)(Oikonomou 2015)(Camargo 2014)(Mehl 2015)(De Paula 2018) Une étude portant sur l’effet des statines sur le développement d’infections chez des patients atteints de cirrhose d’étiologies variées a démontré qu’elles permettaient de réduire l’incidence d’infections de 33%. Les infections les plus observées étaient les infections respiratoires, de la peau, les bactériémies et les septicémies. Parmi les utilisateurs de statines, 90% des patients recevaient la simvastatine. (Motzkus-Feagans 2013) De ce fait, l’usage de ces agents chez certaines sous population de patients cirrhotiques a été investigué.

Stéatose hépatique

Certains auteurs se sont penchés sur le rôle potentiel des statines quant au développement et la progression de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Chez des patients à haut risque de développement de stéatohépatite non alcoolique (NASH), l’utilisation de statine serait associée à un risque réduit de développement de stéatose, de NASH et de fibrose hépatique cliniquement significative. Cet effet était préservé même après ajustement pour plusieurs facteurs, notamment l’IMC et la présence de diabète ou de résistance à l’insuline. (Dongiovanni 2015) L’effet de différentes médications, notamment les statines, a également été étudié chez 346 patients diabétiques atteints de NAFLD. Les résultats obtenus étaient similaires à ceux de mentionnés précédemment, alors que l’utilisation de statine était associée à une diminution du risque de NASH et de fibrose cliniquement significative. Cet effet semblait d’ailleurs proportionnel à l’intensité des doses de statines utilisées, avec un impact majoré pour des doses considérées modérée à élevées. (Nascimbeni 2015)

Il est important de considérer les limitations de ces études, notamment au niveau du devis, avant de considérer débuter des statines à grande échelle. Cependant, ces résultats démontrent que l’utilisation de statines ne devrait pas être restreinte chez les patients en nécessitant sur la base de la présence de stéatose hépatique et du risque redouté de toxicité.

Hépatites virales

L’effet des statines chez les patients non cirrhotiques atteints d’infection à l'hépatite B (HBV) ou C (HCV) a également fait l’objet de multiples études. Certaines données suggèrent que les statines possèdent un effet inhibiteur sur la réplication de ces virus. (Verpaalen 2014) L’utilisation de statine chez des patients atteints d’HBV chronique serait un facteur protecteur indépendant de développement de cirrhose et/ou de décompensation de celle-ci. (Huang 2016) Des résultats comparables ont été observés chez des porteurs d’HCV, alors que l’utilisation de statine était associée à un risque réduit de développement de cirrhose. Cet effet était d’ailleurs dose-dépendant. (Yang 2015) Les risques de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC) et de progression de la fibrose hépatique seraient également réduits. Ces résultats pourraient être plus prononcés avec l’atorvastatin et la fluvastatin. (Simon 2016)

L’effet des statines a également été étudié chez les patients ayant atteint le stade de cirrhose. Chez les patients atteints de HCV et de HBV, leur usage réduirait le risque de décompensation hépatique de 61 %, de développer un CHC de 48 % et décès de plus de 54 %. De plus, les auteurs rapportaient une utilisation de traitement antiviral plus faible chez les patients recevant une statine. Les effets bénéfiques seraient également dose-dépendant. (Chang 2017) Auprès d’une population cirrhose HCV compensée exclusivement, la prise de statine réduisait le risque de décompensation hépatique et de mortalité de 40 %. L’effet protecteur était le plus marqué sur l’accumulation d’ascite et les saignements variciels. (Mohanty 2016)

Cirrhose liée à l’alcool

Chez les patients souffrant de cirrhose liée à l’alcool, l'utilisation régulière de statine aurait démontré une réduction de la mortalité de 43 % ainsi qu’une diminution du risque de décompensation hépatique de 63 % et ce, après ajustement pour de multiples paramètres. (Bang 2017) Dans une cohorte de patients cirrhotiques incluent environ 25 % de cirrhoses liées à l’alcool, la prise de statine était associée à une réduction de 47 % de la mortalité et de 42 % de décompensation hépatique. L’étiologie de la cirrhose était très variée, avec environ 40 % de NASH, 25% HCV, 5% HBV et 5% d’hépatites auto immunes (HAI). (Kumar 2014)

Carcinome hépatocellulaire

Des données provenant de nombreuses études ont soulevé le potentiel des statines dans la prévention de la survenue de multiples cancers, notamment le mélanome, le cancer colorectal et le cancer de la prostate. (Demierre 2005) Son application dans la prévention du carcinome hépatocellulaire (CHC) a donc également fait l’objet d’investigation. Une méta-analyse regroupant 10 études concluait que le risque de CHC était réduit 37 % après ajustement pour facteurs confondants. Des 10 études, 3 étaients randomisées contrôlées et 7 étaients observationnelles. Elles regroupaient plus de 1 000 000 patients pour un total de 4298 cas de CHC rapportés. Aucune conclusion ne pouvait être tirée sur l’effet dose-réponse. Les auteurs rapportaient toutefois qu’aucune différence sur l’effet n’était remarquée entre l’utilisation de statines liposolubles et hydrosolubles (pravastatin). (Singh 2013)

Hypertension portale et hémorragie digestive haute

L’utilisation de statines en contexte de prévention primaire et secondaire de saignements variciels est également un enjeu étudié. L’emploi de simvastatine 40 mg en combinaison ou non avec un bêta-bloquant en prévention primaire chez des cirrhotiques léger à modéré a démontré une diminution significative du gradient de pression veineuse hépatique (HVPG). La diminution était plus prononcée avec la combinaison des deux agents, mais ce bénéfice était additif à l’effet de la statine seule. (Abraldes 2009) En contexte de prévention secondaire, l’ajout de simvastatine 40 mg a un bêta-bloquant chez des patients avec cirrhose de tout stade (mais principalement avancée) n’a pas démontré de diminution des récidives de saignements. La mortalité était cependant diminuée dans le groupe avec statine (mortalité associée à saignement et infection). (Abraldes 2016) Dans une autre étude chez des patients avec cirrhose légère, l’utilisation de simvastatine 40 mg avec ou sans bêta-bloquant en prévention primaire ou secondaire était associée à une diminution des marqueurs de résistance intra-hépatique ainsi qu’à une augmentation de la perfusion hépatique. (Pollo-Flores 2015) L’emploi d’atorvastatine en combinaison avec un bêta-bloquant chez une population cirrhotique légère à modérée a permis d’obtenir un diminution plus prononcé du HVPG. Cette différence n’était toutefois pas statistiquement significative. Également, la survenue de complications à 1 an n’était pas différente entre les groupes de traitement. (Bishnu 2018)

D’autres études sont également en cours. Tout d’abord, l’étude LIVERHOPE vise à évaluer les bénéfices de la combinaison rifaximine-simvastatine dans chez les patients en cirrhose décompensée. (Pose 2019) Ensuite, une seconde étude porte sur l’utilisation de l’atorvastatine dans la prévention de la progression de la maladie et des hospitalisations. (Kimer 2020)

Myopathie et rhabdomyolyse

Un des effets indésirables les plus redoutés des statines est le développement de myopathie et de rhabdomyolyse. Certains facteurs de risque ont été identifiés, notamment : l’utilisation d’autres médicaments associés à la rhabdomyolyse (par exemple les fibrates), l’abus d’alcool, l’abus d’autres substances (cocaïne, amphétamines et héroïne) ainsi que l’hypothyroïdie non traitée. (Gillett 2011) Les myopathies secondaires aux statines seraient liées à la dose (particulièrement démontré avec l’utilisation de la simvastatine à 80 mg par jour). (Monographie simvastatine) L’altération de l’élimination des statines pourrait donc augmenter l’exposition à ces molécules et augmenter le risque de développer des myopathie ou de la rhabdomyolyse. Dans l’étude de Abraldes et collaborateurs, 2 patients (sur 69 au total) ont développé une rhabdomyolyse lors de l’utilisation de la simvastatine à dose de 40 mg une fois par jour. (Abraldes 2016) L’incidence de rhabdomyolyse associée à l’usage de statine dans la population générale, quant à elle, serait estimée de 0,5 à 13,5 cas par 100 000 prescriptions de statines. (Davidson 2006) Ainsi, ce nombre anormalement élevé pourrait s’expliquer en partie par les altérations pharmacocinétiques en présence d’insuffisance hépatique. (Weersink 2016) Plusieurs auteurs ont rapporté des cas de rhabdomyolyse induits par diverses statines. (Eshraghian 2013)(Baek 2011) Il faut donc faire preuve de prudence lors de l’initiation d’une statine chez la population cirrhotique. Une surveillance des signes et symptômes de myopathie devrait être réalisée.

Molécules

Atorvastatine

Absorption

Comprimé à libération immédiate (monographie)

F (molécule mère) : 12 %
Tmax (h) : 1 à 2 h

Insuffisance hépatique

Dose non spécifiée (Monographie)
Child A :
Cmax : ↑ 4.0 fois
ASC : ↑ 4.0 fois

Child B :
Cmax : ↑ 16.0 fois
ASC : ↑ 11.0 fois

Distribution

Liaison protéique : ≥ 98 %
VD (L) : 381

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Monographie
Métabolisme hépatique extensif
Voie métabolique : CYP3A4
Métabolites actifs : oui (70% de l’activité de la molécule attribuée aux métabolites actifs)

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Monographie
Élimination principalement biliaire (sans recirculation entéro-hépatique significative)
Élimination rénale < 2 % (sous forme inchangée)

t1/2 (h)
Molécule mère : 14 heures
Métabolites actifs : 20 à 30 heures

Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
L’atorvastatine est contre-indiquée chez les patients avec maladie hépatique active, pouvant inclure une élévation persistante inexpliquée des transaminases.

La monographie de l’atorvastatine mentionne des altérations pharmacocinétiques chez les patients présentant de l’insuffisance hépatique. Dans les cas de cirrhose légère (Child-Pugh A), l’ASC ainsi que la Cmax de la molécule seraient multipliés par 4. En présence de cirrhose modérée (Child-Pugh B), l’ASC serait multipliée par 11 et la Cmax par 16. (Monographie atorvastatine)

Dans l’étude de Bishnu et collaborateurs, l’effet de l’atorvastatine (avec ou sans propranolol) sur l’hypertension portale a été évalué. Au cours de l’essai clinique, 11 patients ont reçu de l’atorvastatine 20 mg par la bouche une fois par jour (en combinaison avec du propranolol) et 12 patients ont reçu du propranolol seul. Les patients recrutés étaient atteints de cirrhose légère à modérée (le score Child-Pugh médian était de 6 (entre 5 et 9). Le médicament a été administré durant environ 1 an. Les auteurs ont conclu que la combinaison d’atorvastatine et de propranolol est plus efficace pour diminuer le gradient de pression veineuse hépatique comparativement au propranolol seul. Cependant, la combinaison des deux médicaments n’était pas plus efficace pour réduire les issus cliniques néfastes (saignement des varices œsophagiennes, encéphalopathie hépatique, péritonite bactérienne spontanée et mortalité). Il n’y a aucune mention de toxicité ou d’effets secondaires chez les deux groupes étudiés. Il est à noter que les patients avec un antécédent de rhabdomyolyse étaient exclus de l’étude. (Bishnu 2018)

Dans une étude de Kumar et collaborateurs, l’utilisation de statines a été évaluée de manière rétrospective afin de vérifier si ces molécules avaient un effet bénéfique sur la mortalité. Dans cette étude, 81 patients cirrhotiques sous statine ont été inclus ainsi que 162 contrôles (appariés pour l’âge, le sexe et le score Child-Pugh). La majorité des patients avaient un score Child-Pugh A (70,4 % des patients). Les statines les plus prévalentes dans cette étude étaient la simvastatine (49,4 % des patients) et l’atorvastatine (29,6 %). La médiane de la durée d’utilisation était de 25 mois (entre 3 et 184 mois). Les auteurs concluent que l’utilisation de statine chez les patients avec insuffisance hépatique ne semble pas être associée à une augmentation de la mortalité de toute cause. Les patients sous statine semblent avoir un risque diminué de développer une décompensation clinique de leur cirrhose. (Kumar 2014)

Dans l’étude de Motzkus et collaborateurs, l’effet des statines chez les cirrhotiques sur le risque de développer des infections a été évalué. Dans le cadre de cette étude rétrospective, 19 379 patients avec une cirrhose compensée ont été inclus. Dans cette cohorte, 2468 utilisateurs de statines ont été identifiés. Ils ont ensuite été appariés à des patients ne prenant pas de statines et selon leur utilisation ou non d’autres médicaments réduisant le cholestérol. La présence d’une statine était associée à une réduction du risque de développement d’infection (rapport de cote de 0,67 (95% CI 0,47-0,95). Parmi les 2468 patients prenant une statine, il y avait 22 patients qui prenaient de l’atorvastatine (les doses variaient entre 5 et 80 mg par jour). Le score Child-Pugh des patients n’était pas rapporté. Les effets indésirables n’étaient pas mentionnés non plus dans cette étude. (Motzkus 2013)

Dans une étude de Bang et collaborateurs, l’effet des statines sur le risque de décompensation hépatique (en cirrhose liée à l’alcool) et la mortalité a été évalué. Dans cette étude rétrospective, 24 748 patients ont été identifiés. De ce groupe, 5 417 étaient éligibles pour être appariés dans le cadre de l’étude. La prévalence d’utilisation d’une statine était de 15 %, 744 patients ont donc été identifiés pour cette catégorie. Les statines les plus utilisées dans l’étude étaient la simvastatine (79 %) suivi de l’atorvastatine (8 %). Le score Child-Pugh des patients n’étaient pas rapporté. Le taux de mortalité était diminué dans le groupe sous statine (88 décès pour 1000 patient-année) comparativement au groupe contrôle (127 décès pour 1000 patient-année). Les auteurs concluent qu’il semble y avoir une association entre l’utilisation de cette classe médicamenteuse et une réduction de la mortalité chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique. (Bang 2017)

L’utilisation de l’atorvastatine chez les patients souffrant de cirrhose légère devrait se faire avec précaution. En effet, on observe des altérations pharmacocinétiques importantes de la molécule (exposition multipliée par 4 en cirrhose légère). Une dose maximale de 20 mg par la bouche une fois par jour devrait donc être utilisée. En présence de cirrhose modérée, les augmentations d’ASC sont tellement importantes que même une dose réduite pourrait mener à une exposition excessive de la molécule. En présence de cirrhose modérée à sévère, l’atorvastatine ne devrait pas être utilisée. (Monographie atorvastatine)

Les résultats d’une étude en cours de déroulement sont grandement attendus. Kimer et collaborateurs évaluent l’effet de l’atorvastatin sur la progression de la cirrhose et les hospitalisations. Le protocole prévoit l’administration d’une dose quotidienne de 10 à 20 mg à un nombre cible de 162 participants de tout degré de cirrhose (score Child-Pugh inférieur à 14). (Kimer 2020)

Fluvastatine

Absorption

Monographie
Gélule à libération immédiate :
F : 24 %

Tmax (h) :
1,2 ± 0,7 (dose unique de 40 mg)
1,2 ± 0,6 (40 mg BID)

Cmax (ng/ml) :
273 ± 189 (dose unique de 40 mg)
432 ± 236 (40 mg BID)

ASC0-∞ (ng·hr/ml):
456 ± 259 (dose unique de 40 mg)
697 ± 275 (40 mg BID)

**Administration avec repas ↓Cmax x 2 mais ↑Tmax x 2 (peu d’effet sur l’absorption totale)

Comprimé à libération prolongée (80 mg) :
F : 29 %

Tmax (h) :
3,2 ± 2,6 (dose unique de 80 mg à jeun)
6 (dose unique de 80 mg, repas riche en gras)

Cmax (ng/ml) :
126 ± 53 (dose unique de 80 mg à jeun)
183 ± 163 (dose unique de 80 mg, repas riche en gras)

ASC0-∞ (ng·hr/ml):
579 ± 341 (dose unique de 80 mg à jeun)
861 ± 632 (dose unique de 80 mg, repas riche en gras)

Insuffisance hépatique

Dose unique de 40 mg (Smith 1993)
Score Child non rapporté :
Cmax (ng/ml) : 683 (↑ 2.5 fois)
ASC (ng·hr/ml) : 795 (↑ 2.5 fois)
Tmax : Aucune différence comparativement aux sujets sains

Distribution

Liaison protéique : 98 %
VD (L/kg) : 0,35

Insuffisance hépatique

Dose unique de 40 mg (Smith 1993)
Score Child non rapporté :
Volume de distribution : ↓ 31 %

Métabolisme

Monographie
Métabolisme hépatique extensif
Voies métaboliques : CYP2C9 (75 %), 3A4 (20 %), 2C8 (5 %)
Métabolites actifs : oui

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination fécale 90 % (sous forme de métabolites) et <2 % (sous forme inchangée)
Élimination rénale 5 %

t1/2(h) :
2,7 ± 1,3 (libération immédiate)
9 (libération prolongée)

Insuffisance hépatique

Dose unique de 40 mg (Smith 1993)
Score Child non rapporté :
CL plasmatique : ↓ 28%
t1/2: Pas de différence comparativement aux sujets sains

Recommandations de la monographie
La fluvastatine, comme tout autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, doit être utilisée avec prudence chez les patients qui consomment beaucoup d’alcool ou qui présentent des antécédents de maladie hépatique.

Dans une étude de Smith et collaborateurs, 11 patients cirrhotiques (score Child-Pugh ≤ 10) et 11 patients sains ont reçu une dose unique de fluvastatine 40 mg par la bouche. La Cmax et l’ASC0-∞ mesurées chez les patients cirrhotiques étaient environ 2,5 fois plus élevées comparativement aux patients sains. Il n’y a avait aucune différence pour le Tmax moyen entre les deux groupes, ni pour le temps de demi-vie. La clairance plasmatique et le volume de distribution étaient diminués d’environ 28 % et 31 % respectivement en présence de cirrhose. Il est important de noter que les patients avec un score Child-Pugh C (score > 9) ont été exclus de cette étude, alors aucun paramètre pharmacocinétique n’a été évalué chez cette population. Les effets indésirables n’ont pas été évalués. (Smith 1993)

Dans l’étude de Motzkus et collaborateurs, l’effet des statines chez les cirrhotiques sur le risque de développer des infections a été évaluée. Dans le cadre de cette étude rétrospective, 19 379 patients avec une cirrhose compensée ont été inclus. Dans cette cohorte, 2468 utilisateurs de statines ont été identifiés. Ils ont ensuite été appariés à des patients ne prenant pas de statines et selon leur utilisation ou non d’autres médicaments réduisant le cholestérol. La présence d’une statine semblait réduire le risque de développement d’infection (rapport de cote de 0,67 (95% CI 0,47-0,95). Dans les 2468 patients prenant une statine, il y avait 84 patients qui prenaient de la fluvastatine (les doses étaient entre 20 et 80 mg par jour). Le score Child-Pugh des patients n’était pas rapporté. Les effets indésirables n’étaient pas mentionnés non plus dans cette étude. (Motzkus 2013)

L’utilisation de la fluvastatine chez les patients souffrant de cirrhose légère à modérée devrait se faire avec précaution. Étant donné les altérations pharmacocinétiques de la molécule, elle devrait être initiée à faible dose et une dose maximale de 40 mg par la bouche une fois par jour devrait être utilisée. Aucune information n’a été répertoriée sur l’utilisation de cette molécule en cirrhose sévère.

Lovastatine

Absorption

Monographie
Comprimé à libération immédiate
F : 5 à 18 %
Tmax (h) : 2 à 4

Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Liaison protéique : > 95 %

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Monographie
Métabolisme hépatique extensif
Voie métabolique : CYP3A4
Métabolites actifs : oui

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination fécale 83 %
Élimination rénale 10 %

t1/2 (h) : 1,0 à 1,7

Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
Comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, la lovastatine devrait être administré avec prudence aux patients qui consomment des quantités importantes d’alcool ou qui ont des antécédents de maladie hépatique. Une affection hépatique évolutive ou une élévation inexpliquée des transaminases sériques sont des contre-indications à l’administration de la lovastatine ; si l’un de ces troubles survient en cours de traitement, la prise du médicament doit être interrompue.

Dans l’étude de Motzkus et collaborateurs, l’effet des statines chez les cirrhotiques sur le risque de développer des infections a été évaluée. Dans le cadre de cette étude rétrospective, 19 379 patients avec une cirrhose compensée ont été inclus. Dans cette cohorte, 2468 utilisateurs de statines ont été identifiés. Ils ont ensuite été appariés à des patients ne prenant pas de statines et selon leur utilisation ou non d’autres médicaments réduisant le cholestérol. La présence d’une statine était associée à une réduction du risque de développement d’infection (rapport de cote de 0,67 (95% CI 0,47-0,95). Dans les 2468 patients prenant une statine, il y avait 232 patients qui prenaient de la lovastatine (les doses étaient entre 5 et 120 mg par jour). Le score Child-Pugh des patients n’était pas rapporté. Les effets indésirables n’étaient pas mentionnés non plus dans cette étude. (Motzkus 2013)

Dans une étude de Mohanty et collaborateurs, l’effet des statines sur le risque de décompensation cirrhotique (secondaire au virus de l’hépatite C) a été évalué chez des vétérans. Dans cette étude rétrospective, 40 512 patients avec une cirrhose compensée ont été inclus. Dans ces patients 2 802 utilisaient une statine (10 % prenaient de la lovastatine). L’utilisation de ces molécules semblaient réduire le risque de décompensation (0,55 ; CI95% 0,39-0,77) et de décès (0,56 ; CI95% 0,46-0,69) comparativement aux patients n’en prenant pas. Les résultats étaient similaires après l’ajustement pour l’âge, le score FIB-4, les niveaux sériques d’albumine, le score MELD et le score Child. Les auteurs concluent que les statines semblent réduire le risque de décompensation cirrhotique chez les patients souffrant d’hépatite C. Les effets indésirables n’étaient pas mentionnés dans cette étude. (Mohanty 2016)

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de la lovastatine chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

Aucune étude ayant évalué l’apparition d’effets indésirables chez les patients cirrhotiques prenant de la lovastatine n’a été retrouvée dans la littérature. L’utilisation d’une statine alternative devrait être considérée chez les patients avec insuffisance hépatique.

Pravastatine

Absorption

Comprimé à libération immédiate (Monographie)
F : 17 %

Quirion 1994
Tmax (h): 1 à 1,5

Cmax (µg/L) :
28 (dose unique de 20 mg per os)
64,1 (doses multiples de 40 mg po die)

ASC (µg·hr/L) :
90,2 (dose unique de 20 mg per os)
152,2 (dose multiples de 40 mg po die)

Insuffisance hépatique

Wright 2015
Score Child non rapporté :
Cmax : ↑ 1,34 fois
Tmax : ↑ 1,52 fois

Distribution

Liaison protéique : ~ 50 %
VD (L/kg) : 0,46

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Métabolisme hépatique extensif

Voies métaboliques : hydrolyse par l’acide gastrique, métabolisé au CYP3A4 (mineure) (Hatanaka 2000)

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination fécale 70%
Élimination rénale 20%

Monographie
t1/2 (h) : 1,5 à 2

Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
Chez les patients ayant des antécédents de dysfonction rénale ou hépatique, une dose de départ de 10 mg par jour est recommandée.

Dans l’étude de Lewis et collaborateurs, l’efficacité pour le traitement de la dyslipidémie et l’innocuité de la pravastatine chez les patients ayant une maladie hépatique chronique a été évaluée (comparé à un placebo). Au total, 5 patients souffrant d’une cirrhose Child-Pugh A ont reçu de la pravastatine 80 mg par la bouche une fois par jour (sur les 163 patients recrutés dans le groupe statine). Les patients avec un score Child-Pugh supérieur à 5 ont été exclu de l’étude. Le traitement s’est avéré efficace pour diminuer le LDL-C, le cholestérol total et les triglycérides. L’incidence de l’augmentation des ALT n’était pas différente entre le groupe traité avec la statine et le groupe placebo. Dans l’étude, il y a eu 2 cas de myalgies et aucun cas de rhabdomyolyse chez les patients sous statine. Il n’était pas précisé si les patients ayant eu des effets indésirables étaient ceux avec une cirrhose. Les auteurs concluent que le traitement est sécuritaire chez la population étudiée. (Lewis 2007)

Dans l’étude de Motzkus et collaborateurs, l’effet des statines chez les cirrhotiques sur le risque de développer des infections a été évaluée. Dans le cadre de cette étude rétrospective, 19 379 patients avec une cirrhose compensée ont été inclus. Dans cette cohorte, 2468 utilisateurs de statines ont été identifiés. Ils ont ensuite été appariés à des patients ne prenant pas de statines et selon leur utilisation ou non d’autres médicaments réduisant le cholestérol. La présence d’une statine était associée à une réduction du risque de développement d’infection (rapport de cote de 0,67 (95% CI 0,47-0,95). Dans les 2468 patients prenant une statine, il y avait 195 patients qui prenaient de la pravastatine (les doses étaient entre 5 et 80 mg par jour). Le score Child-Pugh des patients n’était pas rapporté. Les effets indésirables n’étaient pas mentionnés non plus dans cette étude. (Motzkus 2013)

Les données pharmacocinétiques montrent une augmentation du Cmax de 1,34 fois et du Tmax de 1,52 fois en maladie hépatique (comparativement aux patients sains). La sévérité de la cirrhose de ces patients et les valeurs d’ASC n’étaient pas rapportés. (Wright 2015)

Il y a peu de données concernant l’utilisation de la pravastatine chez la population cirrhotique. Son utilisation pourrait être considérée à faible dose (10 à 20 mg par jour) en présence de cirrhose légère (Child A). Une molécule alternative devrait être considérée chez les patients avec une cirrhose modérée à sévère (Child B et C).

Rosuvastatine

Absorption

Comprimé à libération immédiate (Micromedex)
F : 20 %
Tmax (h) : 3 à 5
Cmax (ng/mL) : 6,02 (doses multiples de 10 mg)
ASC0-24 (ng·hr/L) : 60,7 (doses multiples de 10 mg)

Insuffisance hépatique

Dose unique de 10 mg (Simonson 2003)
Child A :
Cmax (ng/ml) : 9,29 (↑ 1,60 fois)
Tmax (h) : 1,5
ASC0-24 (ng·hr/ml) : 63,7 (↑ 1,05 fois)

Child B :
Cmax (ng/ml) : 12,8 (↑ 2,0 fois)
Tmax (h) : 2,5
ASC0-24 (ng·hr/ml) : 73,3 (↑ 1,21 à 4 fois)

Distribution

Liaison protéique : 90 %
VD (L) : 134

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : CYP2C9
Métabolites actifs : oui (N-desméthyl-rosuvastatine)

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination fécale 90 %
Élimination rénale 10 %

t1/2 (h) : 19

Insuffisance hépatique

Dose unique de 10 mg (Simonson 2003)
Fraction d’excrétion dans l’urine (inchangé) :
Child A : 4,91 % (↓ 15 %)
Child B : 4,85 % (↓ 17 %)

Clairance rénale (ml/min) :
Child A : 123 (↓ 20 %)
Child B : 106 (↓ 31 %)

Recommandations de la monographie
L’intervalle posologique habituelle s'applique aux cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, en présence d'insuffisance hépatique grave, une exposition globale accrue a été observée ; la dose de rosuvastatine ne doit donc pas dépasser 20 mg une fois par jour chez ces patients.

Dans l’étude de Simonson et collaborateurs, la pharmacocinétique de la rosuvastatine a été évaluée chez les patients cirrhotiques. Une dose de 10 mg par la bouche de rosuvastatine a été administrée durant 14 jours à 6 patients sains, 6 patients avec une cirrhose légère et 6 patients avec une cirrhose modérée. Comparativement aux sujets sains, l’ASC0-24h était augmentée de 5 % en cirrhose Child-Pugh A et de 21 % en Child-Pugh B. Pour la Cmax, elle était augmentée de 54 % en cirrhose légère et de 113 % en cirrhose modérée. Cependant, en regardant les données de plus près, le patient avec le score Child-Pugh le plus élevé (9) a eu l’augmentation d’ASC0-24h la plus importante (environ 4 fois plus élevée que chez les sujets sains). Tous les patients ont bien toléré la molécule. (Simonson 2003)

Dans l’étude de Motzkus et collaborateurs, l’effet des statines chez les cirrhotiques sur le risque de développer des infections a été évaluée. Dans le cadre de cette étude rétrospective, 19 379 patients avec une cirrhose compensée ont été inclus. Dans cette cohorte, 2468 utilisateurs de statines ont été identifiés. Ils ont ensuite été appariés à des patients ne prenant pas de statines et selon leur utilisation ou non d’autres médicaments réduisant le cholestérol. La présence d’une statine était associée à une réduction du risque de développement d’infection (rapport de cote de 0,67 (95% CI 0,47-0,95). Dans les 2468 patients prenant une statine, il y avait 58 patients qui prenaient de la rosuvastatine (les doses étaient entre 2,5 et 40 mg par jour). Le score Child-Pugh des patients n’était pas rapporté. Les effets indésirables n’étaient pas mentionnés non plus dans cette étude. (Motzkus 2013)

La cirrhose légère ne semble pas avoir d’effet significatif sur la pharmacocinétique de cette statine. Il faudrait cependant faire preuve de prudence lors de l’utilisation de la rosuvastatine chez les patients avec une cirrhose Child-Pugh B, car des augmentations importantes de l’ASC ont été observées. Il serait prudent d’initier la thérapie à faible dose et de ne pas dépasser 10 à 20 mg par jour chez les patients avec une cirrhose modérée. Aucune donnée chez les patients atteints de cirrhose sévère (Child-Pugh C) n’a été retrouvée dans la littérature.

Simvastatine

Absorption

Comprimé à libération immédiate (monographie)
F : < 5 %
Tmax (h) : 1,3 à 2,4

Dose unique de 40 mg (Najib 2003)
Cmax (ng/ml) : 3.24 ± 1.73
ASC0-∞ (ng·hr/ml): 11.67 + 5.64

Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Liaison protéique : 95 %

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Métabolisme hépatique extensif
Voie métabolique : CYP3A4
Métabolites actifs : oui (β-hydroxy-simvastatine)

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination urinaire 13 %
Élimination fécale 60 %

t1/2 (h) : 1,9

Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
La simvastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique évolutive, pouvant inclure une élévation persistante et inexpliquée des transaminases hépatiques.

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de la simvastatine chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

Une étude randomisée contrôlée a évalué l’utilisation de la simvastatine dans le traitement de l’hypertension portale chez les patients cirrhotiques. Parmi les 55 patients inclus dans l’étude, 28 ont reçu la simvastatine (18 Child A, 10 Child B et aucun patient Child C). Selon le protocole de l’étude, la simvastatine était débutée à une dose de 20 mg par la bouche une fois par jour puis était augmentée à 40 mg une fois par jour après 15 jours. La durée de traitement était de 30 ± 4 jours. Dans le groupe sous statine, 3 patients ont développé des effets indésirables (comparativement à 7 dans le groupe placebo). Les 3 effets indésirables rapportés étaient de la faiblesse musculaire, une exacerbation de l’ascite (causée par un hydrothorax) et des étourdissements. Au niveau des laboratoires, dans le groupe simvastatine, à la fin des 15 jours de simvastatine 40 mg, il y a eu un cas d’augmentation des AST de plus de 2 fois la limite supérieure normale et deux cas d’augmentations des CK de plus de 2 fois la limite supérieure normale (comparativement à un cas d’augmentation des AST et un cas d’augmentation des CK dans le groupe placebo). Aucun patient n’a eu à arrêter le traitement durant l’étude. Les auteurs ont conclu que la simvastatine est efficace pour diminuer le gradient de pression veineuse hépatique et améliorer la perfusion hépatique. L’effet serait additif à celui des bêta-bloquants. (Abraldes 2009)

Dans une autre étude évaluant la simvastatine chez les patients cirrhotiques sur le risque d’hémorragie variqueuse, 69 patients ont reçu de la simvastatine. Les patients dans le groupe sous statine avaient un score Child moyenne de 7.93 (10 Child A, 47 Child B et 12 Child C). Le même protocole a été utilisé que dans l’étude précédente (simvastatine 20 mg per os une fois par jour pour 15 jours suivi de 40 mg une fois par jour pour une période allant jusqu’à 2 ans). Les auteurs n’ont pas observé une diminution du risque de saignement dans le groupe sous statine. Les effets indésirables rapportés chez les patients traités n’ont pas été statistiquement différents de ceux du groupe placebo. Selon les auteurs, la plupart des effets secondaires observés dans les deux groupes était associée à la progression de la cirrhose. Cependant, dans le groupe simvastatine, un cas d’augmentation des transaminases de plus de 3 fois la limite supérieure normale a été observée. Également, deux cas de rhabdomyolyse ont eu lieu chez des patients prenant la statine. Il n’y avait aucune interaction pharmacologique qui aurait pu expliquer la rhabdomyolyse. La classification de la cirrhose de ces patients n’est pas mentionnée. Les auteurs concluent que la simvastatine est sécuritaire pour la plupart des patients cirrhotiques mais une certaine précaution devrait être de mise chez les patients avec une cirrhose sévère avec un niveau de bilirubine élevé. (Abraldes 2016)

Dans l’étude de Pollo-Flores et collaborateurs, l’utilisation de la simvastatine 40 mg par la bouche une fois par jour pendant 3 mois a été évalué pour le traitement de l’hypertension portale chez les cirrhotiques. Au total, 14 patients (8 patients Child A, 5 Child B et 1 Child C) ont reçu la statine. Les auteurs concluent que la simvastatine est efficace pour diminuer la pression portale. En général, les patients traités n’ont pas eu plus d’effets secondaires que ceux du groupe placebo. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. Il y a eu 4 effets indésirables rapportés dans le groupe simvastatin (1 cas de myalgie, de diarrhée, de douleur rétrosternale et d’épistaxis). Aucune augmentation des transaminases hépatiques n’a été notée. (Pollo-Flores 2015)

Dans l’étude de Motzkus et collaborateurs, l’effet des statines chez les cirrhotiques sur le risque de développer des infections a été évaluée. Dans le cadre de cette étude rétrospective, 19 379 patients avec une cirrhose compensée ont été inclus. Dans cette cohorte, 2468 utilisateurs de statines ont été identifiés. Ils ont ensuite été appariés à des patients ne prenant pas de statines et selon leur utilisation ou non d’autres médicaments réduisants le cholestérol. La présence d’une statine était associée à une réduction du risque de développement d’infection (rapport de cote de 0,67 (95% CI 0,47-0,95). Dans les 2468 patients prenant une statine, il y avait 2236 patients qui prenaient de la simvastatine (les doses étaient entre 2,5 et 160 mg par jour). Le score Child-Pugh des patients n’était pas rapporté. Les effets indésirables n’étaient pas mentionnés non plus dans cette étude. (Motzkus 2013)

Dans une étude de Kumar et collaborateurs, l’utilisation de statines a été évaluée de manière rétrospective afin de vérifier si ces molécules avaient un effet sur la mortalité chez cette population. Dans cette étude, 81 patients cirrhotiques sous statine ont été inclus ainsi que 162 contrôles (appariés pour l’âge, le sexe et le score Child-Pugh). La majorité des patients avaient un score Child-Pugh A (70,4 % des patients). Les statines les plus prévalentes dans cette étude étaient la simvastatine (49,4 % des patients) et l’atorvastatine (29,6 %). La médiane de la durée d’utilisation était de 25 mois (entre 3 et 184 mois). Les auteurs concluent que l’utilisation de statine chez les patients avec insuffisance hépatique ne semble pas être associée à une augmentation de la mortalité de toute cause. Les patients sous statine semblent avoir un risque diminué de développer une décompensation clinique de leur cirrhose. (Kumar 2014)

Dans une étude de Mohanty et collaborateurs, l’effet des statines sur le risque de décompensation cirrhotique (secondaire au virus de l’hépatite C) a été évalué chez des vétérans. Dans cette étude rétrospective, 40 512 patients avec une cirrhose compensée ont été inclus. Dans ces patients 2 802 utilisaient une statine (85 % prenaient de la simvastatine). L’utilisation de ces molécules semblait réduire le risque de décompensation (0,55 ; CI95% 0,39-0,77) et de décès (0,56 ; CI95% 0,46-0,69) comparativement aux patients n’en prenant pas. Les résultats étaient similaires après l’ajustement pour l’âge, le score FIB-4, les niveaux sériques d’albumine, le score MELD et le score Child. Les auteurs concluent que les statines semblent réduire le risque de décompensation cirrhotique chez les patients souffrant d’hépatite C. Les effets indésirables n’étaient pas mentionnés dans cette étude. (Mohanty 2016)

Dans une étude de Bang et collaborateurs, l’effet des statines sur le risque de décompensation cirrhotique (secondaire à l’alcool) et la mortalité a été évalué. Dans cette étude rétrospective, 24 748 patients ont été identifiés. Dans ce groupe, 5 417 étaient éligibles pour être appariés dans le cadre de l’étude. La prévalence d’utilisation d’une statine était de 15 %, 744 patients ont donc été identifiés pour cette catégorie. Les statines les plus utilisées dans l’étude étaient la simvastatine (79 %) suivi de l’atorvastatine (8 %). Le score Child-Pugh des patients n’étaient pas rapporté. Le taux de mortalité était diminué dans le groupe sous statine (88 décès pour 1000 patient-année) comparativement au groupe contrôle (127 décès pour 1000 patient-année). Les auteurs concluent qu’il semble y avoir une association entre l’utilisation de cette classe médicamenteuse et une réduction de la mortalité chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique. (Bang 2017)

Dans l’étude de phase 2 de Pose et collaborateurs, l’innocuité de la simvastatine et de la rifaximine a été évalué chez les patients avec une cirrhose décompensée. C’était une étude à répartition aléatoire, à double aveugle et contrôlée par placebo. Cinquante patients ont été recrutés dans l’études. Les patients étaient séparés en 3 groupes : un groupe sous simvastatine 40 mg une fois par jour avec rifaximine 1200 mg par jour (18 patients), un groupe simvastatine 20 mg une fois par jour avec rifaximine 1200 mg par jour (16 patients) et un groupe recevant 2 placebos (16 patients). Il y avait 4 patients Child-Pugh C et 10 à 12 patients Child-Pugh B dans chaque groupe. L’étude était d’une durée de 12 semaines. Le paramètre d’évaluation primaire de l’étude était le développement de toxicité musculaire ou hépatique (défini par des changements des CK ou des AST/ALT respectivement). Six patients (2 de chaque groupes) ont été exclus de l’étude. Lorsque les 10 premiers patients dans le groupe simvastatine 40 mg ont terminé leur 12 semaines, l’étude a été arrêtée prématurément pour des raisons d’innocuité. En effet, les patients de ce groupe avaient une augmentation significative des AST et des ALT comparativement au groupe placebo. Trois patients de ce groupe (1 Child B et 2 Child C) ont dû cesser le traitement puisqu’ils ont développé une toxicité musculaire compatible avec une rhabdomyolyse (19 % du groupe). Il n’y avait pas de différence d’innocuité lorsque le groupe sous simvastatine 20 mg était comparé au groupe placebo. Les auteurs concluent que l'utilisation du régime de simvastatine 40 mg une fois par jour avec rifaximine 1200 mg par jour chez les patients avec une cirrhose décompensée est associé à un risque augmenté d’effets indésirables (particulièrement de rhabdomyolyse). (Pose 2020)

Wani et collaborateurs ont étudié l’impact de l’ajout de simvastatine au carvedilol sur l’hypertension portale chez des patients cirrhotiques avec varices oesophagiennes sans antécédent de ruptures. Les patients avec réponse insuffisante au carvedilol se voyaient administrer la simvastatine 20 mg 1 fois par jour, augmentée à 40 mg 1 fois par jour si bien tolérée après 15 jours. Au total, 38 patients cirrhotiques (14 Child A, 13 Child B, 11 Child C) ont reçu la simvastatine et 16 d’entres eux ont été jugés comme répondant à son ajout. Le gradient de pression portale moyen pré-traitement était 16,429 mm Hg. Suite à l’ajout de carvedilol, il était de 14,457 mm Hg. Avec l’introduction de simvastatine 40 mg 1 fois par jour, il est passé à 13,029 mmHg (réduction de 9,87%). Les auteurs concluent donc que l’ajout de simvastatine au carvedilol permet d’atteindre une réduction du gradient de pression portale de 20 %. Cependant, des 38 patients ayant reçu la simvastatine, 1 a démontré des signes de myalgies et une augmentation de créatinine kinase de > 5 fois la limite supérieure après 15 jours de traitement par simvastatine 20 mg 1 fois par jour. Le score Child-Pugh de ce patient n’était pas spécifié. (Wani 2017)

Une autre étude chercha à évaluer l’impact de la simvastatine sur les paramètres d’hypertension portale chez les patients cirrhotiques. Un groupe traitement comprenant 20 patients cirrhotiques (3 Child A, 12 Child B, 5 Child C, avec un âge moyen de 51 ans) a été comparé à un groupe contrôle de 20 cirrhotiques recevant un placebo. Le traitement consistait en l’administration de simvastatine 20 mg 1 fois par jour, qui était titrée à dose de 40 mg 1 fois par jour après 2 semaines. Tous les patients ont toléré l’augmentation de dose. Les auteurs concluent que le traitement améliorerait les différents paramètres d’hypertension portale mesurés par doppler. Également, l’incidence de myalgies était plus faible au sein du groupe traitement. Le traitement semblait donc bien toléré chez cette population. (Elwan 2018)

Les données cliniques suggèrent que la simvastatine pourrait être utilisée avec précaution pour les patients Child A et B. Cependant, des cas de rhabdomyolyse chez les patients souffrant de cirrhose sévère (Child C) limite son utilisation dans ce contexte. Une dose de 20 mg une fois par jour ne devrait pas être dépassée par précaution.

La simvastatine est la statine ayant le plus de données cliniques en contexte de cirrhose.

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