Sommaire.

Fibrates

Dernière révision: 2025-05-02

Tableau résumé

médicament Child A Child B Child C
Bézafibrate Sécuritaire Utiliser avec précautions, peu de données disponibles Non recommandé
Fénofibrate Sécuritaire Utiliser avec précautions, peu de données disponibles Non recommandé
Gemfibrozil Absence de données Absence de données Absence de données
  • Bézafibrate (Bezalip®) :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 400 mg per os 1 fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération prolongée de 400 mg.
  • Fénofibrate (Lipidil®) :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 67 à 267 mg per os 1 à 4 fois par jour.
    • Équivalence de doses : 145 mg de fénofibrate nanocristallisé = 160 mg de fénofibrate microenrobé = 200 mg de fénofibrate micronisé.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés nanocristallisés (Lipidil EZ®) de 48 mg et 145 mg, comprimés microenrobés (Lipidil Supra®) de 100 mg, 160 mg et 200 mg, capsules micronisées (Lipidil Micro®) de 67 mg et 200 mg.
  • Gemfibrozil (Lopid®) :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 600 mg per os 2 fois par jour.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération immédiate de 600 mg et capsule à libération immédiate de 300 mg.

Pharmacodynamie

Perles cliniques

Les maladies cholestatiques chroniques, telles que la cholangite biliaire primitive (CBP) et la cholangite sclérosante primitive (CSP), constituent un groupe de pathologies hépatiques caractérisées par une atteinte des voies biliaires. (Carey 2015, Manns 2025) Ces conditions sont caractérisées par une accumulation des acides biliaires toxiques dans le foie, provoquant une inflammation chronique, une fibrose progressive, puis, à un stade avancé, une cirrhose. (Carey 2015, Manns 2025) Ainsi, les patients atteints de CBP ou de CSP ne sont généralement pas considérés comme cirrhotiques avant les stades terminaux de la maladie. (Trivella 2023, Mans 2025)

Les plus récentes recommandations de l’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) indiquent que les fibrates ne devraient pas être utilisés chez les patients atteints de maladie hépatique décompensée (Child-Pugh B ou C), car leur sécurité n’a pas été étudiée extensivement dans cette population. (Lindor 2018, 2021) Selon ces derniers, en raison du manque de données et du risque potentiel, l’utilisation des fibrates serait déconseillée chez les patients avec cirrhose décompensée. Cependant, plusieurs études nous permettent d’apporter une nuance à ces recommandations. (Lindor 2018, Lindor 2021)

Dans la pratique clinique courante, les fibrates ne sont pas réservés en première ligne de traitement, mais font partie de l’arsenal thérapeutique pour le traitement de la CBP lorsque les patients présentent une réponse insatisfaisante à l’UDCA. Le bézafibrate est généralement privilégié comme fibrate, car les données de meilleure qualité publiées dans la littérature étaient avec cette molécule. (Corpechot 2018) Toutefois, comme il est principalement éliminé par les reins, un ajustement posologique est requis en cas d’insuffisance rénale. Cependant, au Canada, seule la formulation à libération prolongée de bézafibrate 400 mg est disponible, ce qui rend impossible un ajustement de dose adapté. Il convient également de souligner que la fonction rénale peut être surestimée chez les patients atteints de cirrhose, en raison d’une réduction de la production hépatique de créatinine et d’une perte de masse musculaire liée à la dénutrition souvent associée. (Francoz 2010) Dans ce contexte, lorsque la cirrhose est associée à une insuffisance rénale, le fénofibrate devient généralement l’option privilégiée, car il permet l’ajustement de la dose de façon conservatrice selon la fonction rénale.

Traitement CBP/CSP

Le traitement de première ligne de la CBP et de la CSP repose sur l’acide ursodésoxycholique (UDCA), administré quel que soit le stade de la maladie. En CBP, ce traitement est bien établi. En revanche, son efficacité sur la progression de la maladie ou la survie reste limitée et controversée (Kuiper 2009). Malgré ce traitement, jusqu’à 40 % des patients atteints de CBP n’auront pas une réponse adéquate (définie par des critères biochimiques) et demeurent à risque de progression vers la cirrhose et d’autres complications hépatiques. Dans ce contexte, les fibrates représentent une option thérapeutique hors indication, mais de plus en plus reconnue comme traitement de deuxième ligne, notamment chez les patients qui ne présentent pas une réponse complète à l’UDCA (Colapietro 2023). Ces molécules sont des agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR). Elles exercent des effets pléiotropes incluant la modulation du métabolisme des acides biliaires, présentent des propriétés anti-inflammatoires/anti-fibrotiques et elles améliorent la fonction d’excrétion hépatique Ghonem 2015, Colapietro 2023). Le bézafibrate, en particulier, agit sur les trois sous-types de récepteurs PPAR (α, δ, γ) et est la molécule la plus étudiée dans ce contexte. Dans l’étude multicentrique, à répartition aléatoire contrôlée par placebo à double insu de Corpechot et collaborateurs, la combinaison du bézafibrate avec l’UDCA permettait d’atteindre une réponse biochimique complète chez un nombre significativement plus élevé de patients comparativement à l’UDCA seul. (Corpechot 2018) Dans l’étude de cohorte rétrospective de Tanaka et collaborateurs, l’effet du bézafibrate a été évalué chez les patients atteints de CBP et qui avaient une réponse incomplète à l’UDCA. Dans l’étude, il y avait 3 908 patients atteints de CBP et 746 d’entre eux recevaient du bézafibrate. Cette étude a révélé que l’ajout du bézafibrate à l’UDCA était associé à une réduction significative du risque de décès toutes causes/décès associé à la maladie hépatique (HR 0,3252, 95 % CI 0,1936-0,5466) et du besoin de transplantation hépatique (HR 0,2748, 95 % CI 0,1336-0,5655). (Tanaka 2021). Par ailleurs, le fénofibrate, agoniste sélectif du PPAR-α, montre également une efficacité dans cette population. Des études comme celles de Ding et collaborateurs ont rapporté une amélioration significative des marqueurs biochimiques, notamment une normalisation des phosphatases alcalines chez 37 % des patients traités par fénofibrate, contre seulement 11 % avec l’UDCA seul, chez des patients atteints de cirrhose secondaire à une CBP. Le traitement combiné a également été associé à un meilleur taux de survie sans transplantation. (Ding 2022, Ding 2023) Enfin, bien que l’étude rétrospective d’Ampuero et collaborateurs, n’ait pas mis en évidence de risque accru de décompensation hépatique associé à l’utilisation de fibrates, la toxicité hépatique rapportée dans d’autres études demeure un sujet de préoccupation, justifiant une évaluation prudente de leur utilisation dans cette population. (Ampuero 2024) En somme, bien que leur utilisation reste hors-indication, les fibrates semblent avoir un potentiel thérapeutique intéressant chez les patients atteints de CBP, y compris chez les patients cirrhotiques, lorsque l’acide obéticholique n’est pas une option de seconde ligne.

Prurit

Le prurit et la fatigue représentent deux des principaux symptômes des maladies cholestatiques chroniques comme la CBP et la CSP. Le prurit cholestatique peut gravement altérer la qualité de vie, étant rapporté chez jusqu’à 70 % des patients au cours de l’évolution de la maladie. Ce prurit présente souvent un cycle circadien, atteignant un pic d’intensité en début de nuit et touche fréquemment les extrémités (bien qu’il puisse également être généralisé).

Les options thérapeutiques efficaces pour le soulagement de ce prurit demeurent limitées. Parmi celles-ci, les fibrates émergent comme des traitements prometteurs. Bien que leur mécanisme exact dans le soulagement du prurit ne soit pas entièrement élucidé, il est proposé que les lésions des voies biliaires observées dans les cholangiopathies favorisent l’accumulation de médiateurs prurigineux au niveau hépatobiliaire. Les fibrates pourraient ainsi intervenir en réduisant la cholestase, l’inflammation et les lésions biliaires, limitant par conséquent la production ou la libération de ces agents prurigineux. (Beuers 2022, de Vries 2021) Le bézafibrate, agoniste pan-PPAR (α, δ, γ), possède des effets anti-cholestatiques, anti-inflammatoires et anti-fibrotiques bien établis. (Ghonem 2015, Colapietro 2023) Il semble posséder une certaine efficacité pour atténuer le prurit, principalement chez les patients atteints de CBP ou de CSP. Le fénofibrate, agoniste sélectif de PPAR-α, partage une partie de ces effets, mais son spectre d’action pourrait être plus restreint. (Ghonem 2015, Beuers 2022) Le gemfibrozil, pour sa part, est peu documenté dans ce contexte et n’est pas couramment utilisé pour traiter le prurit cholestatique. Plusieurs études soutiennent l’efficacité des fibrates dans ce contexte. L’étude FITCH, un essai multicentrique, à répartition aléatoire contrôlée par placébo à double insu, a été spécifiquement conçue pour évaluer l'effet du bézafibrate sur le prurit dans la CBP et la CSP. Après seulement 21 jours de traitement, 55 % des patients traités présentaient une réduction d’au moins 50 % de l’intensité du prurit, comparativement à 13 % dans le groupe placebo (p = 0,04). L’efficacité était comparable chez les patients cirrhotiques. (de Vries 2021) L’étude de Lemoinne et collaborateurs a également montré qu’une amélioration du prurit était associée à une amélioration significative de la qualité de vie après seulement quatre mois de traitement avec le fénofibrate ou le bézafibrate. (Lemoinne 2018) Dans une autre étude, Abbas et collaborateurs ont montré que 64 % des patients traités avec des fibrates pour une CBP rapportaient une amélioration significative du prurit après 12 mois de traitement, soit une disparition complète ou un bon contrôle des symptômes avec un fibrate comme seule médication antiprurigineuse. (Abbas 2022) En somme, les fibrates ont beaucoup de potentiel comme options thérapeutiques dans le traitement du prurit cholestatique.

Toxicités et myalgies

Les principaux enjeux de sécurité des fibrates rapportés dans la littérature sont des myalgies ou arthralgies, la fatigue, l’élévation des enzymes hépatiques et l’élévation de la créatinine. Toutefois, l'étiologie de l’élévation observée de la créatinine reste incertaine. Elle pourrait ne pas refléter une atteinte rénale, mais plutôt une libération musculaire accrue de créatinine. (Sica 2009) Aussi, il est proposé que l’élévation des transaminases pourrait être le reflet d’une augmentation de leur expression plutôt qu’une réelle hépatotoxicité. (Lindor 2021) Dans la revue de la littérature réalisée, assez peu d’interruptions de traitements étaient nécessaires, que plusieurs altérations des bilans se corrigeaient malgré la poursuite du traitement et que les effets indésirables rapportés étaient globalement comparables entre les groupes avec et sans fibrate. Tout de même, un suivi plus rapproché devrait être prévu pour permettre de détecter rapidement ces effets indésirables (myopathie, élévation de la créatinine et augmentation des enzymes hépatiques).

Le risque de myalgies reste, tout de même, assez faible et est variable selon la molécule utilisée. (Jacobson 2007 et Ballantyne 2003) Des études de grande envergure sur les fibrates (comme l'étude Helsinki Heart Study avec le gemfibrozil, l'étude FIELD avec le fénofibrate ou l’étude Bezafibrate Infarction Prevention (BIP)) ont rapporté de très faibles taux de myopathie ou des taux similaires au placebo. (Frick 1987, Keech 2005 et Tenenbaum 2005) Cependant, en monothérapie, selon une étude populationnelle, les fibrates ont été associés à un risque de myopathie intrinsèque légèrement supérieur à celui des statines. (Gaist 2001) Ce risque intrinsèque est généralement faible mais non négligeable. (Ballantyne 2003, Jacobson 2007) Le gemfibrozil est le fibrate présentant le risque le plus élevé, avec des cas documentés de rhabdomyolyse, en particulier chez les patients âgés, hypothyroïdiens ou présentant une insuffisance rénale. (Chang 2004) Le fénofibrate et le bézafibrate sont quant à eux, associés à un taux plus faible de myopathies en monothérapie. (Ballantyne 2003, Keech 2005, Davidson 2006)

Combiner un traitement de fibrate avec une satine peut présenter un bénéfice potentiel dans le traitement des hyperlipidémies sévères ou réfractaires qui l'emporte souvent sur le risque de myopathie potentiel. Cependant, une évaluation des risques et des bénéfices est nécessaire avant d'entreprendre une thérapie combinée (Shek 2001). En effet, en association avec une statine, le risque de myopathie augmente de manière significative, surtout avec le gemfibrozil. (Shek 2001, Ballantyne 2003, Jacobson 2007). Ce dernier semble interférer avec la glucuronidation des statines, ce qui peut doubler leur concentration plasmatique, augmentant ainsi considérablement le risque de rhabdomyolyse (Davidson 2006, Jacobson 2007). Cette interaction est particulièrement marquée avec les statines lipophiles comme la simvastatine ou la lovastatine. À l’inverse, le fénofibrate est considéré comme le fibrate le plus sécuritaire en association, car il n’altère pas significativement leur métabolisme. (Shek 2001, Davidson 2006) Le bézafibrate semble également avoir un profil de sécurité supérieur au gemfibrozil lorsqu’il était associé à une statine, avec peu de cas de myopathies sévères rapportés. (Shek 2001)

L’insuffisance hépatique ou la cirrhose semble constituer un facteur de risque de toxicité musculaire pour les fibrates, en particulier en cas de thérapie combinée (Shek 2001, Ballantyne 2003). Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, le risque de myopathie semble plus important, justifiant que l’utilisation de la combinaison statine-fibrate doit se faire avec beaucoup de prudence et une surveillance accrue.

Maladie hépatique associée à la dysfonction métabolique (MASLD et MASH)

La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) est étroitement liée au syndrome métabolique et représente une cause croissante de maladie hépatique chronique. À ce jour, aucun traitement pharmacologique n’est spécifiquement approuvé pour la MASLD, mais plusieurs agents, notamment les fibrates, ont été explorés en raison de leurs effets métaboliques, anti-inflammatoires et hépatoprotecteurs potentiels. Les fibrates semblent offrir un certain bénéfice, principalement par l’amélioration des marqueurs hépatiques et des composantes du syndrome métabolique, bien que leur impact sur l’histologie hépatique soit modeste. L’association d’un fibrate avec une statine pourrait être plus efficace qu’un traitement par fibrate seul. Le fénofibrate pourrait ainsi s’intégrer dans une approche thérapeutique multifactorielle visant à améliorer les paramètres biologiques et métaboliques. (Fernández-Miranda 2008, Athyros 2006)

Médicaments

Bézafibrate

Absorption

Monographie, Micromedex
Comprimés à libération prolongée :
F : 70 %
Cmax (mcg/mL) : 6 - 8
Tmax (h) : 3 - 5

Insuffisance hépatique

Aucune donnée disponible

Distribution

Monographie, Micromedex
Liaison protéique : 94-96 %
VD (L) : 17

Insuffisance hépatique

Aucune donnée disponible

Métabolisme

Monographie, Micromedex
Voies métaboliques : Glucuronoconjugaison et hydroxylation
Métabolites actifs : non (aucune activité hypolipémiante)

Insuffisance hépatique

Aucune donnée disponible

Élimination

Monographie, Micromedex
t1/2 (h) : 1 - 2
CL/F (L/h) : 3,4 à 6,0

Élimination rénale 95 % (50 % sous forme inchangée, 25 % sous forme de glucuronoconjugués et le reste sous forme hydroxylée).
3 % éliminé dans les fèces.

Insuffisance hépatique

Aucune donnée disponible

Recommandations de la monographie
Les maladies du foie (sauf la stéatose hépatique) sont des contre-indications

Aucune étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques du bézafibrate en cirrhose n’a été identifiée. Considérant le métabolisme hépatique principalement par glucuronoconjugaison et l’élimination rénale à 95 %, une altération de l’exposition au médicament aux stades légers de la maladie est peu probable. La courte demi-vie de 1 à 2 heures nous rassure par ailleurs quant au moindre risque d’accumulation sur des doses répétées. Il demeure difficile d’estimer l’impact d’une cirrhose modérée ou sévère sur la pharmacocinétique du médicament.

Corpechot et collaborateurs ont réalisé une étude multicentrique, à répartition aléatoire contrôlée par placebo à double insu. Elle incluait 100 patients atteints de CBP ayant une réponse insatisfaisante à l’UDCA après au moins 6 mois de traitement. Dans cette étude, 50 patients ont reçu l’UDCA en association avec 400 mg par jour de bézafibrate pendant 24 mois (comparativement à 50 patients qui recevaient de l’UDCA en combinaison avec un placébo). Le but était d’évaluer la réponse biochimique avec l’ajout de bézafibrate (comparativement au placébo). Il y avait 9 patients dans le groupe bézafibrate qui présentaient une cirrhose de sévérité inconnue (mais les patients avec antécédents d’ascite ou de saignement digestif et une bilirubinémie de plus 50 µmol/L étaient exclus). Ceci laisse croire que c’était probablement des cirrhoses légères à modérées qui étaient incluses dans l’étude. Aucune donnée spécifique à ce sous-groupe n’est présentée. Dans le groupe bézafibrate, des myalgies ont été observées chez 10 patients (comparativement à 5 sous placébo), des arthralgies chez 7 patients (comparativement à 11 sous placébo) et 1 épisode de rhabdomyolyse a eu lieu chez un patient recevant également une statine (résolu à l’arrêt du bézafibrate) (aucun dans le groupe placébo). Une élévation persistante moyenne de 5 % de la créatinine sérique a été observée, sans association claire à une atteinte rénale clinique, alors qu’une amélioration de 3 % a été observée dans le groupe placébo. Aussi, des élévations majeures des aminotransférases (plus de 5 fois la limite supérieure de la normale) sont survenues chez 3 patients sous bézafibrate. Ces anomalies ont été réversibles en trois mois. Il n’y avait pas d’information sur la survenue des effets indésirables chez les patients cirrhotiques inclus dans l’étude. Cependant, il est mentionné qu’il n’y a pas eu d’augmentation des niveaux de bilirubine chez les patients cirrhotiques. Les auteurs ont observé une réponse biochimique chez 31 % des patients du groupe bézafibrate comparativement à 0 % dans le groupe placébo. (Corpechot 2018)

De Vries et collaborateurs ont publié une étude multicentrique, à répartition aléatoire, contrôlée par placébo et à double insu. Cette étude incluait 74 patients atteints de cholangiopathies fibrosantes (CBP, CSP ou SSC). Dans cette étude, 38 patients ont reçu 400 mg de bézafibrate une fois par jour pendant 21 jours pour évaluer son efficacité dans le traitement du prurit (36 ont reçu le placébo). Parmi ces derniers, 13 patients cirrhotiques, soit 9 Child-Pugh A et 4 Child-Pugh B, ont été inclus. Il n’y avait pas de critère d’exclusion basé sur la sévérité de la maladie hépatique. Dans le groupe recevant le fibrate, 5 effets indésirables ont été rapportés par rapport à 1 dans le groupe placébo. Dans les effets indésirables rapportés avec la bézafibrate, seulement 1 a été jugé possiblement lié au médicament soit de la douleur buccale. La créatinine sérique moyenne des patients traités avec bézafibrate n’a pas augmenté de façon significative par rapport au groupe placébo (respectivement 3 % et 5 % d’augmentation). Aucune analyse spécifique chez les patients cirrhotiques n’a été réalisée. Aucun événement hépatique grave ni d’arrêt de traitement n’a été rapporté. Les auteurs ont observé que le bézafibrate était supérieur au placébo pour diminuer le prurit chez les patients atteints de cholangiopathies fibrosantes (diminution de 45 % comparativement à 11 % pour le placébo d’une diminution de 50 % ou plus du prurit sévère à modéré). L’étude était seulement de 21 jours, ceci aurait pu diminuer l’observation des effets indésirables possibles avec le médicament. (De Vries 2021)

L’étude de Ampuero et collaborateurs, rapporte les résultats d’une étude multicentrique rétrospective en vie-réelle incluant 388 patients atteints de cirrhose causée par la CBP. Les données ont été tirées du registre Espagnol ColHai. Tous les patients inclus recevaient de l’UDCA. Les patients avec cirrhose décompensée au moment de l’ajout d’UDCA et les patients ayant eu une greffe hépatique étaient exclus de l’étude. Une cirrhose décompensée était définie comme un épisode d’encéphalopathie hépatique, un saignement de varice ou l’apparition d’ascite. Les auteurs voulaient évaluer le rôle des thérapies de deuxième ligne (fibrate ou OCA) comme facteur de risque de décompensation de la cirrhose chez les patients atteints de CBP. Un fibrate a été ajouté (fénofibrate ou bézafibrate) à 93 patients et de l’OCA à 104 patients. Aucune étude de sous-groupe n’a été réalisée pour stratifier la sécurité des 2 molécules indépendamment. Parmi les patients traités par fibrates, au moment de l’initiation du traitement, 81 présentaient une cirrhose compensée et 12 une cirrhose décompensée. Les auteurs ne rapportaient pas le score Child-Pugh des patients inclus (mais les patients semblaient être atteints d’une cirrhose légère, Child-Pugh A, si on utilise les laboratoires rapportés pour le groupe recevant un fibrate). Dans le groupe fibrate, il y avait une association entre les niveaux d’AST, d’ALT, de bilirubine et d’albumine avec le risque de décompensation. Il y a eu 23 patients (24 %) qui ont interrompu le fibrate, 6 à la suite d’une progression de leur cirrhose, 5 à la suite du développement d’une atteinte rénale et les autres pour diverses raisons, dont la principale rapportée était en réponse aux recommandations de prudence émises par la FDA par rapport à leur utilisation en cirrhose parues pendant l’étude. L’exposition à un fibrate n’a pas été identifiée comme facteur de risque associé à la survenue d’une décompensation de la cirrhose dans cette étude. (Ampuero 2024)

Reig et collaborateurs ont mené une étude rétrospective à partir du registre ColHai, un registre espagnol des maladies cholestatiques et auto-immunes du foie. L’objectif était d'évaluer l’efficacité et la sécurité de l’acide obéticholique (OCA), du bézafibrate et du fénofibrate chez les patients atteints de CBP, avec ou sans cirrhose. Au total, 336 patients ont été inclus. Parmi eux, 203 ont reçu du bézafibrate (195 patients recevaient 400 mg/jour) et 15 une combinaison OCA avec fibrate. Le nombre de patients cirrhotiques par groupe de traitement était de 8 (9,4 %) pour le groupe OCA, 23 (9,8 %) pour le groupe fibrate et 0 (0 %) pour le groupe OCA + fibrate. À 12 mois, des effets indésirables associés au traitement étaient rapportés chez 6,3 % des patients sous bézafibrate et 18,8 % de ceux sous OCA + fibrate. Les arrêts de traitement secondaires à des effets indésirables sévères étaient significativement plus élevés avec le fénofibrate (11,8 %) qu’avec le bézafibrate (3,4 %) ou l’OCA plus fibrate (6,2 %). Une embolie pulmonaire sous bézafibrate a été rapportée chez 1 patient. La survenue d’effets indésirables ou l’arrêt de traitement n’étaient pas corrélés à la sévérité de maladie ou à la présence de cirrhose. Les auteurs soulignent que le bézafibrate semblait mieux toléré que le fénofibrate chez les patients. (Reig 2021)

Pour évaluer la sécurité des fibrates lors de leur utilisation chez les patients atteints de certaines maladies cholestatiques (notamment en CBP et en cholangite sclérosante), Carrion et collaborateurs ont réalisé une revue systématique. Les auteurs ont retenu 37 études au total (20 évaluant le bézafibrate, 10 évaluant le fénofibrate, 4 évaluant à la fois le bézafibrate et le fénofibrate ainsi que 1 évaluant le pemafibrate). Dans ces études, 810 patients ont reçu 400 mg/jour de bézafibrate (en association avec l’UDCA chez 93,8 % des patients). La durée du suivi était de 3 à 73 mois pour le bézafibrate. Parmi les patients inclus, 162 étaient atteints d’une cirrhose compensée (degré exact non rapporté). La fréquence des effets indésirables dans ce sous-groupe n’était pas précisée. Dans le groupe traité par fibrate, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés comprennent des élévations des ALT (2 % sous bézafibrate), de la bilirubine (aucun cas rapporté sous bézafibrate) et de la créatinine (0,4 % sous bézafibrate). Notons que tous ces effets indésirables étaient plus fréquents dans le groupe traité par fénofibrate. Des effets musculosquelettiques (myalgies, arthralgies) étaient rapportés chez 4,8 % sous bézafibrate. Il n’est pas clair s’il pourrait y avoir des enjeux de tolérabilité chez les patients atteints de cirrhose, puisque les données n’étaient pas présentées pour ces patients uniquement. Les auteurs mentionnent également que les patients atteints de cirrhose décompensée étaient exclus des études et qu’il n’y a donc peu de données chez cette population. Les auteurs concluent que les fibrates semblent être sécuritaires pour les maladies cholestatiques. Ils indiquent également que les fibrates doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de cirrhose compensée (et d’éviter leur usage en présence de cirrhose décompensée). (Carrion 2021)

Dans l’étude rétrospective monocentrique observationnelle de Hofer et collaborateurs, 42 patients atteints d’une cirrhose décompensée secondaire à la CBP ont été inclus. Les buts de l’étude étaient, notamment, d’explorer le potentiel de recompensation chez cette population et d’identifier les facteurs prédictifs de recompensation. Le score Child-Pugh médian des patients était de 7. Tous les patients recevaient de l’UDCA et 6 patients (14,3 %) ont reçu un fibrate (5 bézafibrate 400 mg/jour). Dans le cadre de l’étude, 7 patients au total ont présenté une recompensation de leur cirrhose (16,7 % des patients). Les auteurs mentionnent que la prise de fibrate semblait être sécuritaire, mais n’ont pas identifié de lien entre la prise de ce médicament et les chances de recompensation hépatique ou de survie. À noter que chez les 7 patients prenant un fibrate, le traitement a été interrompu chez 1 patient avant l’évènement de décompensation et a été exclu des analyses. Chez les autres patients, le fibrate a été arrêté dans 2 des cas suite à la décision du médecin (sans l’apparition d’effet indésirable) et dans 2 des cas pour de la nausée et pour la nécessité de faire une paracentèse. Seulement 1 patient prenait encore le fibrate au moment d’une recompensation hépatique. (Hofer 2023)

Chung et collaborateurs ont mené une étude rétrospective de cohorte afin d’évaluer l’ajout de fibrate pour la CBP réfractaire à l’UDCA. Les patients inclus dans le groupe fibrate recevaient 400 mg/jour de bézafibrate ou du fénofibrate (en plus de l’UDCA). Tous les patients inclus dans l’étude étaient atteints d’une cirrhose (dans le groupe fibrate, 28 présentaient une cirrhose légère et 1 présentait une cirrhose modérée). Au total, seulement 3 patients ont reçu du bézafibrate (comparativement à 71 qui ont reçu de l’UDCA seul). Le suivi médian était de 47 mois. La probabilité de normalisation de la phosphatase alcaline était plus élevée dans le groupe recevant un fibrate comparativement au groupe UDCA seul (HR = 5 ; p inf. à 0,001). Une détérioration de la fonction hépatique a été observée chez 17 patients du groupe UDCA seul et chez aucun patient du groupe fibrate. Pendant l’étude, aucune décompensation hépatique n’a été observée dans le groupe recevant un fibrate, comparativement à 10 événements dans le groupe UDCA seul (HR = 0,09 ; p = 0,01). Il y a eu 6 cas d’élévations des transaminases (plus de 80 UI/L) dans le groupe recevant un fibrate (20,6 %) par rapport à 21 dans le groupe recevant UDCA seul (29,5 %) et aucun cas d’hépatite fulminante. Un seul arrêt prolongé (plus de 6 mois) d’un fibrate a été rapporté. Aucune analyse de sous-groupe par type de fibrate n’a été réalisée. Les auteurs concluent que l’ajout de fibrate chez les patients cirrhotiques avec une CBP réfractaire à l’UDCA est associée à une augmentation des probabilité de normalisation de la phosphatase alcaline et d’une diminution du risque de détérioration hépatique. (Chung 2019)

Dans l’étude prospective ouverte monocentrique de Sorda et collaborateurs, 49 patients avec une PBC réfractaire à l’UDCA ont été inclus pour évaluer l’ajout de bézafibrate sur les paramètres histologiques. Tous les patients ont reçu du bézafibrate à une dose de 400 mg/jour en combinaison avec l’UDCA. La durée de l’étude était de 5 ans. Au début de l’étude, 10 patients inclus présentaient une cirrhose de sévérité inconnue (cirrhose identifiée selon le score de Ludwig uniquement). La proportion de patients cirrhotiques après 5 ans de traitement avec la combinaison de bézafibrate et d’UDCA a montré un diminution significative en passant de 19 % au départ à 3 %. Pendant l’étude, 2 patients ont arrêté le traitement à la suite d’effets indésirables. L’un a présenté un rash cutané et l’autre une myalgie non sévère (pas d’information à savoir si c’était chez des patients cirrhotiques). (Sorda 2021)

Lemoinne et collaborateurs ont réalisé une une étude observationnelle rétrospective multicentrique chez 20 patients atteints de CSP recevant un fibrate en plus d’UDCA (pendant une durée d’au moins 6 mois). Les patients recevaient du fénofibrate ou du bézafibrate à 400 mg/jour. Au moment de l’inclusion à l’étude, 7 patients du groupe recevant un fibrate avaient une cirrhose (détectée par élastométrie). Aucune analyse spécifique chez les patients cirrhotiques et aucune précision quant à leur classe Child-Pugh n’étaient disponibles dans l’étude. La durée médiane de traitement avec les fibrates était de 1,56 ans. Il y a eu 13 patients qui ont interrompu les fibrates à la suite d’effets indésirables (dont 1 patient pour crampes musculaires sans élévation des CK, 1 patient pour ulcère gastrique, 2 patients pour lithiases biliaires et 5 patients ont arrêté le traitement dans un contexte de décompensation hépatique, incluant deux cas de cholangite aiguë). Les auteurs concluent que l’ajout de fibrate chez cette population diminuait les niveaux de phosphatases alcalines et diminuait le prurit. (Lemoinne 2018)

Ao 2024 rapporte les données rétrospectives de 10 patients traités dans un centre dans une lettre à l’éditeur. Dans leur article, ils rapportent leurs données d’efficacité et de sécurité avec l’utilisation de fibrates dans le traitement de la CBP décompensée. Ainsi, tous les patients étudiés présentaient une cirrhose décompensée de classe Child-Pugh inconnue et ont été traités avec un fibrate et de l’UDCA. Un patient recevait du bézafibrate et 9 patients recevaient du fénofibrate à des doses inconnues. Le suivi médian était de 7 mois. Deux patients ont présenté une élévation de la créatinine. Aucun autre effet indésirable sévère n’a été rapporté. (Ao 2024)

Abbas et collaborateurs ont réalisé une étude prospective observationnelle de cohorte au Royaume-Uni. Pendant cette étude, 457 patients ont reçu une thérapie de deuxième ligne pour la CBP (réponse inadéquate à l’UDCA), 349 ont reçu de l’OCA, 48 patients ont reçu du bézafibrate et 60 patients ont reçu du fénofibrate. Les doses de bézafibrate variaient de 200 à 600 mg/jour. Les données des patients sous bézafibrate et fénofibrate ont été combinées dans l’analyse, vu leur faible nombre. Il y avait 9 patients (8,3%) sous fibrate qui présentaient une cirrhose (6 Child-Pugh A, 2 Child-Pugh B et 1 dont le statut n’est pas précisé). Aucune analyse de sous-groupe n’a été réalisée pour les patients cirrhotiques Dans le groupe exposé aux fibrates, 8 patients (10,8%) ont développé une élévation des transaminases de plus de 3 fois la LSN. Un patient a arrêté le traitement à la suite d’une insuffisance rénale, 2 à la suite de myalgies et 13 à la suite d’effets indésirables variés (notamment gastro-intestinaux, étourdissements, vertiges et maux de tête). Au total, 21,3% des patients sous fibrate (avec ou sans cirrhose) ont cessé leur traitement. Cependant, 15% des patients rapportaient une amélioration des symptômes de prurit à 12 mois. Globalement, très peu d’informations sont disponibles chez les patients cirrhotiques recevant un fibrate. Les auteurs concluent que les patients avec une CBP avaient un taux de réponse biochimique et un taux d’arrêt de traitement similaire entre le groupe recevant un fibrate et le groupe recevant de l’OCA (Abbas 2022)

Gómez et collaborateurs ont réalisé une étude de cohorte observationnelle prospective multicentrique. Leur but était d’évaluer l’efficacité à long terme de l’OCA, avec ou sans fibrate, chez les patients atteints de CBP non-répondeurs à l’UDCA. Au total, 255 patients ont été inclus. Parmi eux, 57 ont reçu une trithérapie incluant l’UDCA, l’OCA et un fibrate (48 ont reçu du bézafibrate 400 mg/jour). Le suivi médian était d’une durée de 35,1 mois. Neuf de ces 57 patients présentaient une cirrhose (Child-Pugh A), sans qu’il ne soit spécifié quel fibrate était reçu et à quelle dose. Pendant l’étude, 41,2 % des patients ont rapporté un effet indésirable, principalement léger. Aucune analyse de ces évènements dans le groupe traité par fibrate n’a été réalisée. Une augmentation non significative de la créatinine a été observée dans le groupe traité par fibrates. Chez les 55 patients atteints de cirrhose dans les 2 groupes, 12 ont présenté une décompensation pendant l’étude (à noter qu’ils avaient tous une hypertension portale préexistante lors de leur inclusion, ce qui représente un facteur de risque de décompensation). Les auteurs concluent que la triple thérapie permettait d’avoir une meilleure réponse biochimique comparativement à la bithérapie. (Gomez 2024)

Cançado et collaborateurs ont réalisé une étude rétrospective en vie réelle, portant sur 562 patients atteints de CBP. Vu le manque de données chez les patients atteints de CBP qui ne sont pas d’origine caucasienne, le but de l’étude était d’évaluer les caractéristiques des patients brésiliens provenant de différentes origines. Parmi eux, 59 patients (12 %) ont reçu un fibrate en association avec l’UDCA, incluant le bézafibrate chez 47,5 % des patients (dose moyenne de 358 mg/jour) et le fénofibrate chez 5 % des patients. Dans cette étude, environ 8 patients (14 %) traités avec un fibrate présentaient une cirrhose, mais de classe inconnue. Il n’y avait pas de données disponibles sur les effets indésirables ou les arrêts temporaires de traitements pour les fibrates. L’adhérence au traitement était considérée comme bonne chez 92% de ces patients. Les auteurs concluent que les caractéristiques cliniques et biochimiques de la population brésilienne étaient similaires à celles qu’on peut voir chez les caucasiens et les asiatiques. La réponse à l’UDCA était plus faible qu’attendu. Les patients qui ne répondaient pas à l’UDCA ont bénéficié de l’ajout d’un fibrate. (Cançado 2022)

Aucune donnée pharmacocinétique sur l’usage du bézafibrate en insuffisance hépatique n’est disponible.

Dans la littérature recensée, la majorité des données cliniques portent sur des patients cirrhotiques de classe Child-Pugh A et parfois de classe Child-Pugh B ou non-spécifiée. Un nombre limité de patients étaient au stade décompensé de la cirrhose. L’étiologie principale de la cirrhose était secondaire à une CBP. De plus, les patients cirrhotiques faisant généralement parti de sous-groupes étudiés, l’analyse d’innocuité spécifiquement dans cette population n’était généralement pas disponible.

Ainsi, il semble raisonnable d’affirmer que plusieurs études tendent à conclure à la sécurité du bézafibrate chez les patients cirrhotiques de classe Child-Pugh A, avec des effets indésirables majoritairement non sévères ou réversibles et ce, à des doses allant jusqu’à 600 mg/jour (mais plus fréquemment à une dose usuelle de 400 mg/jour). Lorsque les études incluaient des patients avec cirrhose décompensée, les caractéristiques des patients semblaient indiquer qu’il s’agissait de cirrhose de stade Child-Pugh B (mais faible nombre de patients malgré tout). Chez ces patients, l’emploi du bézafibrate devrait être entrepris avec grande prudence.

Aucune donnée d’efficacité ou d’innocuité pour les patients avec une cirrhose sévère (Child-Pugh C) n’a été retrouvée par la littérature. Étant donné les potentiels effets indésirables de cette classe médicamenteuse et en l’absence d’évidence d’un bénéfice clinique, il serait préférable d’éviter leur utilisation à ce stade de cirrhose.

Peu importe la situation, l’emploi de bézafibrate chez les patients cirrhotiques nécessite une supervision étroite.

Fénofibrate

Absorption

Lexicomp
F (en acide fénofibrique) : ~ 81 %
Tmax (h) : 2-8

Doses unique de 48 mg per os (Younis 2025)
Cmax (ng/mL) (% CV): 2 450 (33,0)
Tmax (h) (IQR) : 2,5 (2,0 - 3,0)
ASC (ng·hr/ml) (% CV) : 50 800 (36,0)

Insuffisance hépatique

Doses unique de 48 mg per os (Younis 2025)
Child A :
Cmax (ng/mL) (% CV): 2 720 (39,6)
Tmax (h) (IQR) : 3,0 (3,0 - 4,0)
ASC (ng·hr/ml) (% CV) : 65 500 (39,6)

Distribution

Monographie, Micromedex
Liaison protéique : ~ 99 %
VD (L) : 17-30

Insuffisance hépatique

Aucune donnée disponible

Métabolisme

Voies métaboliques : Hydrolyse rapide en acide fenofibrique par des estérases dans le plasma et les tissus, puis glucuronoconjugaison dans les foie et les reins.
Aucun métabolisme oxydatif significatif

Métabolites actifs : oui (acide fénofibrique, responsable de l’activité)

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Monographie, Micromedex
t1/2 (h) de l’acide fenofibrique: 10-35
t1/2 (h) du fénofibrate micronisé: 23
CL/F (L/h) de l’acide fenofibrique: 1.1-1.2

Dose unique de 48 mg per os (nanocristallisé) (Younis 2025)
t1/2 (h) (IQR) : 18,3 (15,7 à 21,3)

Élimination rénale à 60 % (principalement sous forme d’acide fénofibrique et de glucuronoconjugué)
25 % éliminé dans les fèces

Insuffisance hépatique

Dose unique de 48 mg per os (nanocristallisé) (Younis 2025)
Child A :
t1/2 (h) (IQR) : 21,3 (17,9 à 26,4)

Recommandations de la monographie
Aucune données disponible, l’utilisation est contre-indiquée

L’étude de Younis et collaborateurs, rapporte les résultats d’un essai de phase I regroupant 10 patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et une étude de phase IIa randomisée ouverte incluant 31 patients avec insuffisance hépatique légère. L’étude de phase I évaluait les changements des paramètres pharmacocinétiques de l’acide fenofibrique suite à l’administration de fénofibrate 48 mg en dose unique. L’AUC0-inf chez les patients avec insuffisance hépatique légère était augmentée de 25 % (0,89-1,74) et le Cmax de 9 % (0,81-1,46) chez les patients atteints de cirrhose légère. Le T1/2 était quant à lui faiblement augmenté, passant de 18,3 h (15,7-21,3) à 21,3 h (17,9-26,4) en cirrhose légère. Aucun effet indésirable attribué au traitement n’était observé. Quelques altérations biochimiques étaient rapportées (acide urique augmentée, n = 3; glucose sérique élevé, n = 2; ALT augmentées, n = 2; LDL élevés, n = 2) . L’étude de phase IIa incluait 31 patients dont 11 étaient atteints d’insuffisance hépatique légère et recevant du fénofibrate à dose de 48 mg ou 145 mg par jour pendant 2 semaines. Parmi ces patients, 16 d’entre eux (4 avec insuffisance hépatique légère) étaient inclus dans une sous-étude évaluant l’altération des paramètres pharmacocinétiques. Le fénofibrate était administré avec 20 mg de firsocostat. Notons qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est connue entre les deux médicaments étudiés, donc leur co-administration n’aurait aucun impact sur les paramètres mesurés. L'AUCss,0-24h de l’acide fenofibrique était augmentée de 20 % chez les patients cirrhotiques légers, alors que son Cmax de 7 %. Quelques effets indésirables attribués au traitement étaient rapportés , sans spécifier s’ils étaient présents chez les patients avec cirrhose. Les effets indésirables étaient tous légers ou modérés, sans nécessiter un arrêt de traitement. Chez les patients cirrhotiques, aucune toxicité hépatique sévère ni décompensation n’a été notée. Il s’agit de la seule étude rapportant des paramètres pharmacocinétiques. (Younis 2025)

L’étude clinique randomisée et contrôlée de Liu et collaborateurs incluait 117 patients atteints de CBP naïfs à tout traitement et évaluait l’efficacité du fénofibrate associé à l’UDCA en traitement de première intention. Les patients étaient assignés au traitement par UDCA 13-15 mg/kg/jr ou UDCA + fénofibrate à une dose de 200 mg/jour. Au total, 57 patients ont reçu le fénofibrate pour une durée de 12 mois. Parmi ces patients, 4 étaient au stade de cirrhose légère (3 patients avec cirrhose légère ont reçu uniquement l’UDCA). Les données pour ces patients étaient peu rapportées. Au niveau biochimique, les patients cirrhotiques sous fénofibrate se sont comportés comparablement à ceux sous UDCA seul, sauf pour la créatinine sérique qui était élevée à 6 mois. Cette valeur s’est toutefois normalisée à 1 an de traitement. Parmi les 4 patients souffrant de cirrhose, 1 n’était plus suivi à compter de 6 mois, sans qu’il ne soit précisé s’il s’agissait d’une perte au suivi, d’un arrêt du traitement ou autre. Quant aux effets secondaires, ils n’étaient pas rapportés spécifiquement pour les patients cirrhotiques. Globalement, les patients traités par fénofibrate n’ont pas développé davantage d’effets secondaires. Sinon, pour les patients cirrhotiques, le nombre d’épisodes de décompensation était plus élevé dans le groupe UDCA. La prise de fénofibrate, chez le sous-groupe de patients cirrhotiques, n’était pas associée à un risque plus élevé d'événements indésirables. (Liu 2023)

L’étude de Ampuero et collaborateurs, rapporte les résultats d’une étude multicentrique rétrospective en vie-réelle incluant 388 patients atteints de cirrhose causée par la CBP. Les données ont été tirées du registre Espagnol ColHai. Tous les patients inclus recevaient de l’UDCA. Les patients avec cirrhose décompensée au moment de l’ajout d’UDCA et les patients ayant eu une greffe hépatique étaient exclus de l’étude. Une cirrhose décompensée était définie comme un épisode d’encéphalopathie hépatique, un saignement de varice ou l’apparition d’ascite. Les auteurs voulaient évaluer le rôle des thérapies de deuxième ligne (fibrate ou OCA) comme facteur de risque de décompensation de la cirrhose chez les patients atteints de CBP. Un fibrate a été ajouté (fénofibrate ou bézafibrate) à 93 patients et de l’OCA à 104 patients. Aucune étude de sous-groupe n’a été réalisée pour stratifier la sécurité des 2 molécules indépendamment. Parmi les patients traités par fibrates, au moment de l’initiation du traitement, 81 présentaient une cirrhose compensée et 12 une cirrhose décompensée. Les auteurs ne rapportaient pas le score Child-Pugh des patients inclus (mais les patients semblaient être atteints d’une cirrhose légère, Child-Pugh A, si on utilise les laboratoires rapportés pour le groupe recevant un fibrate). Dans le groupe fibrate, il y avait une association entre les niveaux d’AST, d’ALT, de bilirubine et d’albumine avec le risque de décompensation. Il y a eu 23 patients (24 %) qui ont interrompu le fibrate, 6 à la suite d’une progression de leur cirrhose, 5 à la suite du développement d’une atteinte rénale et les autres pour diverses raisons, dont la principale rapportée était en réponse aux recommandations de prudence émises par la FDA par rapport à leur utilisation en cirrhose parues pendant l’étude. L’exposition à un fibrate n’a pas été identifiée comme facteur de risque associé à la survenue d’une décompensation de la cirrhose dans cette étude. (Ampuero 2024)

Reig et collaborateurs ont mené une étude rétrospective à partir du registre ColHai, un registre espagnol des maladies cholestatiques et auto-immunes du foie. L’objectif était d'évaluer l’efficacité et la sécurité de l’acide obéticholique (OCA), du bézafibrate et du fénofibrate chez les patients atteints de CBP, avec ou sans cirrhose. Au total, 336 patients ont été inclus. Parmi eux, 47 patients ont reçu du fénofibrate (145 à 200 mg/jour) et 15 une combinaison OCA avec fibrates. Le nombre de patients cirrhotiques par groupe de traitement était de 8 (9,4 %) pour le groupe OCA, 23 (9,8 %) pour le groupe fibrate et 0 (0 %) pour le groupe OCA + fibrate. À 12 mois, des effets indésirables associés au traitement étaient rapportés chez 13,7 % des patients sous fénofibrate et 18,8 % de ceux sous OCA + fibrate. Les arrêts de traitement secondaires à des effets indésirables sévères étaient significativement plus élevés avec le fénofibrate (11,8 %) qu’avec le bézafibrate (3,4 %) ou l’OCA plus fibrate (6,2 %). La survenue d’effets indésirables ou l’arrêt de traitement n’étaient pas corrélés à la sévérité de maladie ou à la présence de cirrhose. Les auteurs soulignent que le bézafibrate semblait mieux toléré que le fénofibrate chez les patients. (Reig 2021)

Duan et collaborateurs ont mené une étude rétrospective incluant 39 patients atteints de CBP, avec ou sans cirrhose, et recevant du fénofibrate à dose de 200 mg/jour en combinaison à l’UDCA 13-15 mg/kg/jr en raison d’une réponse suboptimale à l’UDCA. Cette étude visait à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement. Les patients étaient suivis pour une durée de traitement médiane de 20 mois. Pour l’analyse d’innocuité, 15 patients inclus étaient atteints de cirrhose légère à modérée, alors que pour l’analyse d’efficacité (suivi minimal de 24 mois), le nombre diminuait à 11 patients. Le degré de cirrhose n’était pas précisé, mais 3 patients présentaient un antécédent de décompensation. À partir des données biochimiques, on peut estimer qu’une majorité des patients était au stade de cirrhose légère (Child-Pugh A) alors que quelques-uns pouvaient être au stade de cirrhose modérée (Child-Pugh B). Quatre patients du groupe cirrhotique n’ont pas complété les 24 mois de traitement; 2 (13,3 %) pour atteinte hépatique sévère et 2 (13,3 %) pour interruption de traitement en moins de 12 mois (cause non précisée). Globalement, les résultats d’innocuité étaient comparables entre les patients cirrhotiques et ceux non cirrhotiques. Une élévation transitoire des enzymes hépatiques a été observée chez 3 patients, dont 2 cirrhotiques. Également, 3 cas de néphrotoxicité ont été décrits après un an de traitement, dont deux chez des patients cirrhotiques. La fonction rénale s’est rétablie sans arrêt de traitement chez deux de ces patients. Aucune précision n’est disponible quant à la répartition des évènements indésirables selon la sévérité de l’atteinte hépatique. (Duan 2018)

Ding et collaborateurs rapportent les données de 2 études rétrospectives monocentriques incluant des patients traités dans le même centre hospitalier en Chine entre 2009 et 2022. Étant donné la similarité des auteurs et le même milieu d’inclusion des patients, il est fort probable que les études aient inclus les mêmes patients. Ces études visaient à évaluer l’efficacité et la sécurité de l’ajout du fénofibrate à l’UDCA chez les patients atteints de CBP au stade de cirrhose n’ayant pas répondu adéquatement à l’UDCA. Deux groupes de traitements sont comparés, l’un recevant une combinaison d’UDCA et fénofibrate 200 mg/jour et l’autre recevant de l’UDCA seul, pour une durée de traitement entre 12 et 108 mois. Dans l’étude de 2022, 59 patients sont inclus dont 32 dans le groupe recevant du fénofibrate (Child-Pugh A : 27, B : 5). Alors que dans l’étude de 2023, 118 patients sont étudiés dont 64 recevant la combinaison (Child-Pugh A : 58, B : 6). Rappelons qu’une grande proportion de patients entre ces deux études se répètent. L’administration de fénofibrate n’était pas associée à un risque accru de décompensation hépatique. Dans l’étude de 2022, les effets indésirables rapportés avec la prise de fénofibrate incluaient de la fatigue chez 1 patient ayant mené à l’arrêt du fénofibrate, alors que chez 3 patients, des nausées, des ballonnements et des myalgies tous non sévères étaient rapportés. Un patient a présenté une élévation marquée des ALT, qui se sont normalisées sans interruption de traitement. Deux patients ont également présenté une augmentation significative de la bilirubine, dont un progressant jusqu’au décès. Les moyennes des fonctions rénale et hépatique sont demeurées stables et comparables entre le groupe traité avec fibrate et le groupe contrôle. Dans l’étude de 2023, les résultats d’innocuité étaient similaires, avec 2 patients recevant du fénofibrate rapportant de la fatigue, 3 des symptômes digestifs, 3 des crampes ou myalgies et 1 un épisode de rash cutané. Les atteintes rénales et hépatiques étaient également comparables avec les patients ne recevant pas de fénofibrate. (Ding 2022, Ding 2023)

Chung et collaborateurs ont mené une étude rétrospective de cohorte afin d’évaluer l’ajout de fibrate pour la CBP réfractaire à l’UDCA. Les patients inclus dans le groupe fibrate recevaient 160 mg/jour de fénofibrate ou du bézafibrate (en plus de l’UDCA). Tous les patients inclus dans l’étude étaient atteints d’une cirrhose (dans le groupe fibrate, 28 présentaient une cirrhose légère et 1 présentait une cirrhose modérée). Au total, 26 patients ont reçu du fénofibrate (comparativement à 71 qui ont reçu de l’UDCA seul). Le suivi médian était de 47 mois. La probabilité de normalisation de la phosphatase alcaline était plus élevée dans le groupe recevant un fibrate comparativement au groupe UDCA seul (HR = 5 ; p inf. à 0,001). Une détérioration de la fonction hépatique a été observée chez 17 patients du groupe UDCA seul et chez aucun patient du groupe fibrate. Pendant l’étude, aucune décompensation hépatique n’a été observée dans le groupe recevant un fibrate, comparativement à 10 événements dans le groupe UDCA seul (HR = 0,09 ; p = 0,01). Il y a eu 6 cas d’élévations des transaminases (plus de 80 UI/L) dans le groupe recevant un fibrate (20,6 %) par rapport à 21 dans le groupe recevant UDCA seul (29,5 %) et aucun cas d’hépatite fulminante. Un seul arrêt prolongé (plus de 6 mois) d’un fibrate a été rapporté. Aucune analyse de sous-groupe par type de fibrate n’a été réalisée. Les auteurs concluent que l’ajout de fibrate chez les patients cirrhotiques avec une CBP réfractaire à l’UDCA est associée à une augmentation des probabilité de normalisation de la phosphatase alcaline et d’une diminution du risque de détérioration hépatique. (Chung 2019)

Dans l’étude rétrospective monocentrique observationnelle de Hofer et collaborateurs, 42 patients atteints d’une cirrhose décompensée secondaire à la CBP ont été inclus. Les buts de l’étude étaient, notamment, d’explorer le potentiel de recompensation chez cette population et d’identifier les facteurs prédictifs de recompensation. Le score Child-Pugh médian des patients était de 7. Tous les patients recevaient de l’UDCA et 6 patients (14,3 %) ont reçu un fibrate (1 fénofibrate 250 mg/jour). Dans le cadre de l’étude, 7 patients au total ont présenté une recompensation de leur cirrhose (16,7 % des patients). Les auteurs mentionnent que la prise de fibrate semblait être sécuritaire, mais n’ont pas identifié de lien entre la prise de ce médicament et les chances de recompensation hépatique ou de survie. À noter que chez les 7 patients prenant un fibrate, le traitement a été interrompu chez 1 patient avant l’évènement de décompensation et a été exclu des analyses. Chez les autres patients, le fibrate a été arrêté dans 2 des cas suite à la décision du médecin (sans l’apparition d’effet indésirable) et dans 2 des cas pour de la nausée et pour la nécessité de faire une paracentèse. Seulement 1 patient prenait encore le fibrate au moment d’une recompensation hépatique. (Hofer 2023)

Cheung et collaborateurs rapportent les résultats d’une étude rétrospective évaluant l’efficacité et l’innocuité du fénofibrate en ajout à l’UDCA chez de patients atteints de CBP sans cirrhose ou avec cirrhose compensée et présentant une réponse incomplète à l’UDCA, sur une période de 1989 à 2014. Les patients recevaient de l’UDCA à dose de 13-15 mg/kg/jour depuis plus d’un an et l’initiation du fénofibrate était laissée à la discrétion du médecin traitant. La dose prescrite était de 145 mg par jour. Sur les 120 patients inclus, 46 patients (38 %) étaient traités par fénofibrate pour une durée médiane de 11 mois (3 jours à 4,8 ans). Dans le groupe fénofibrate, 23 patients (50 %) étaient cirrhotiques compensés. À partir des caractéristiques patients partagées, on peut conclure que le degré de cirrhose était léger correspondant probablement à une classe Child-Pugh A. Globalement, les patients du groupe fénofibrate ont démontré un plus haut taux de réduction de leurs phosphatases alcalines (p = 0,002) ainsi qu’un risque réduit du score composite (décompensation hépatique, décès ou transplantation) (HR = 0,09, p = 0,0002). Par ailleurs, l’analyse de score de propension a révélé que la présence de cirrhose était corrélée au risque de se voir prescrire le fénofibrate. Parmi les patients traités par fénofibrate, 7 patients ont cessé le traitement en raison d’effets indésirables (douleurs abdominales, myalgies et autres). Un patient cirrhotique a cessé le traitement sur recommandation de son médecin; un patient a développé une hépatite aiguë (ALT de plus de 5 fois la LSN) et a vu sa créatinine doublée. Aussi, chez les patients de cirrhotique une accélération significative de l'augmentation de la bilirubine moyenne est identifiée. Selon ces résultats, il n'est pas clairement établi si cette augmentation est liée à la maladie hépatique plus avancée ou au traitement. Dans cette étude, seule la présence de cirrhose était associée au risque d’hyperbilirubinémie. Les auteurs concluent que le fénofibrate devrait être utilisé avec prudence chez les patients cirrhotiques, avec une surveillance plus étroite. (Cheung 2016)

Pour évaluer la sécurité des fibrates lors de leur utilisation chez les patients atteints de certaines maladies cholestatiques (notamment en CBP et en cholangite sclérosante), Carrion et collaborateurs ont réalisé une revue systématique. Les auteurs ont retenu 37 études au total (10 évaluant le fénofibrate, 4 évaluant à la fois le bézafibrate et le fénofibrate ainsi que 1 évaluant le pemafibrate). Dans ces études, 230 patients ont reçu 80 à 200 mg/jour de fénofibrate (en association avec l’UDCA chez 93,8 % des patients). La durée du suivi était de 8 semaines à 60 mois pour le fénofibrate. Parmi les patients inclus, 162 étaient atteints d’une cirrhose compensée (degré exact non rapporté). La fréquence des effets indésirables dans ce sous-groupe n’était pas précisée. Les effets indésirables étaient plus fréquent dans le groupe traité par fénofibrate par rapport au bézafibrate et les plus rapportés comprennent des élévations des ALT (8 % sous fénofibrate), de la bilirubine (1,1 % sous fénofibrate) et de la créatinine (2,9 % sous fénofibrate). Des effets musculosquelettiques (myalgies, arthralgies) étaient rapportés chez 2,2 % sous fénofibrate. Il n’est pas clair s’il pourrait y avoir des enjeux de tolérabilité chez les patients atteints de cirrhose, puisque les données n’étaient pas présentées pour ces patients uniquement. Les auteurs mentionnent également que les patients atteints de cirrhose décompensée étaient exclus des études et qu’il n’y a donc peu de données chez cette population. Les auteurs concluent que les fibrates semblent être sécuritaires pour les maladies cholestatiques. Ils indiquent également que les fibrates doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints de cirrhose compensée (et d’éviter leur usage en présence de cirrhose décompensée). (Carrion 2020)

Ao 2024 rapporte les données rétrospectives de 10 patients traités dans un centre dans une lettre à l’éditeur. Dans leur article, ils rapportent leurs données d’efficacité et de sécurité avec l’utilisation de fibrates dans le traitement de la CBP décompensée. Ainsi, tous les patients étudiés présentaient une cirrhose décompensée de classe Child-Pugh inconnue et ont été traités avec un fibrate et de l’UDCA. Un patient recevait du bézafibrate et 9 patients recevaient du fénofibrate à des doses inconnues. Le suivi médian était de 7 mois. Deux patients ont présenté une élévation de la créatinine. Aucun autre effet indésirable sévère n’a été rapporté. (Ao 2024)

Lemoinne et collaborateurs ont réalisé une une étude observationnelle rétrospective multicentrique chez 20 patients atteints de CSP recevant un fibrate en plus d’UDCA (pendant une durée d’au moins 6 mois). Les patients recevaient du fénofibrate à 200 mg/jour ou du bézafibrate. Au moment de l’inclusion à l’étude, 7 patients du groupe recevant un fibrate avaient une cirrhose (détectée par élastométrie). Aucune analyse spécifique chez les patients cirrhotiques et aucune précision quant à leur classe Child-Pugh n’étaient disponibles dans l’étude. La durée médiane de traitement avec les fibrates était de 1,56 ans. Il y a eu 13 patients qui ont interrompu les fibrates à la suite d’effets indésirables (dont 1 patient pour crampes musculaires sans élévation des CK, 1 patient pour ulcère gastrique, 2 patients pour lithiases biliaires et 5 patients ont arrêté le traitement dans un contexte de décompensation hépatique, incluant deux cas de cholangite aiguë). Les auteurs concluent que l’ajout de fibrate chez cette population diminuait les niveaux de phosphatases alcalines et diminuait le prurit. (Lemoinne 2018)

Abbas et collaborateurs ont réalisé une étude prospective observationnelle de cohorte au Royaume-Uni. Pendant cette étude, 457 patients ont reçu une thérapie de deuxième ligne pour la CBP (réponse inadéquate à l’UDCA), 349 ont reçu de l’OCA, 48 patients ont reçu du bézafibrate et 60 patients ont reçu du fénofibrate. Les doses de fénofibrate variaient de 130 à 200 mg/jour. Les données des patients sous bézafibrate et fénofibrate ont été combinées dans l’analyse, vu leur faible nombre. Il y avait 9 patients (8,3%) sous fibrate qui présentaient une cirrhose (6 Child-Pugh A, 2 Child-Pugh B et 1 dont le statut n’est pas précisé). Aucune analyse de sous-groupe n’a été réalisée pour les patients cirrhotiques Dans le groupe exposé aux fibrates, 8 patients (10,8%) ont développé une élévation des transaminases de plus de 3 fois la LSN. Un patient a arrêté le traitement à la suite d’une insuffisance rénale, 2 à la suite de myalgies et 13 à la suite d’effets indésirables variés (notamment gastro-intestinaux, étourdissements, vertiges et maux de tête). Au total, 21,3% des patients sous fibrate (avec ou sans cirrhose) ont cessé leur traitement. Cependant, 15% des patients rapportaient une amélioration des symptômes de prurit à 12 mois. Globalement, très peu d’informations sont disponibles chez les patients cirrhotiques recevant un fibrate. Les auteurs concluent que les patients avec une CBP avaient un taux de réponse biochimique et un taux d’arrêt de traitement similaire entre le groupe recevant un fibrate et le groupe recevant de l’OCA (Abbas 2022)

Gómez et collaborateurs ont réalisé une étude de cohorte observationnelle prospective multicentrique. Leur but était d’évaluer l’efficacité à long terme de l’OCA, avec ou sans fibrate, chez les patients atteints de CBP non-répondeurs à l’UDCA. Au total, 255 patients ont été inclus. Parmi eux, 57 ont reçu une trithérapie incluant l’UDCA, l’OCA et un fibrate (9 ont reçu du fénofibrate 160 mg/jour). Le suivi médian était d’une durée de 35,1 mois. Neuf de ces 57 patients présentaient une cirrhose (Child-Pugh A), sans qu’il ne soit spécifié quel fibrate était reçu et à quelle dose. Pendant l’étude, 41,2 % des patients ont rapporté un effet indésirable, principalement léger. Aucune analyse de ces évènements dans le groupe traité par fibrate n’a été réalisée. Une augmentation non significative de la créatinine a été observée dans le groupe traité par fibrates. Chez les 55 patients atteints de cirrhose dans les 2 groupes, 12 ont présenté une décompensation pendant l’étude (à noter qu’ils avaient tous une hypertension portale préexistante lors de leur inclusion, ce qui représente un facteur de risque de décompensation). Les auteurs concluent que la triple thérapie permettait d’avoir une meilleure réponse biochimique comparativement à la bithérapie. (Gomez 2024)

Cançado et collaborateurs ont réalisé une étude rétrospective en vie réelle, portant sur 562 patients atteints de CBP. Vu le manque de données chez les patients atteints de CBP qui ne sont pas d’origine caucasienne, le but de l’étude était d’évaluer les caractéristiques des patients brésiliens provenant de différentes origines. Parmi eux, 59 patients (12 %) ont reçu un fibrate en association avec l’UDCA, incluant le bézafibrate chez 47,5 % des patients et le fénofibrate chez 5 % de ces patients (dose moyenne de 168 mg/jour). Dans cette étude, environ 8 patients (14 %) traités avec un fibrate présentaient une cirrhose, mais de classe inconnue. Il n’y avait pas de données disponibles sur les effets indésirables ou les arrêts temporaires de traitements pour les fibrates. L’adhérence au traitement était considérée comme bonne chez 92% de ces patients. Les auteurs concluent que les caractéristiques cliniques et biochimiques de la population brésilienne étaient similaires à celles qu’on peut voir chez les caucasiens et les asiatiques. La réponse à l’UDCA était plus faible qu’attendu. Les patients qui ne répondaient pas à l’UDCA ont bénéficié de l’ajout d’un fibrate. (Cançado 2022)

Les données pharmacocinétiques disponibles démontrent qu’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) n’altère pas de façon marquée l’exposition au fénofibrate, ne suggérant donc pas un besoin d’ajustement de dose. Aucune données ne sont rapportées pour le stade modéré ou sévère.

Dans la littérature recensée, la majorité des données cliniques portent sur des patients cirrhotiques de classe Child-Pugh A et parfois de classe Child-Pugh B ou non-spécifiée. Un nombre limité de patients étaient au stade décompensé de la cirrhose. L’étiologie principale de la cirrhose était secondaire à une CBP. De plus, les patients cirrhotiques faisant généralement parti de sous-groupes étudiés, l’analyse d’innocuité spécifiquement dans cette population n’était généralement pas disponible.

Ainsi, il semble raisonnable d’affirmer que plusieurs études tendent à conclure à la sécurité du fénofibrate chez les patients cirrhotiques de classe Child-Pugh A, avec des effets indésirables majoritairement non sévères ou réversibles et ce, à des doses allant jusqu’à 200 mg/jour.

Lorsque les études incluaient des patients avec cirrhose décompensée, les caractéristiques des patients semblaient indiquer qu’il s’agissait de cirrhose de stade Child-Pugh B (mais faible nombre de patients malgré tout). Chez ces patients, l’emploi du fénofibrate devrait être entrepris avec grande prudence.

Aucune donnée d’efficacité ou d’innocuité pour les patients avec une cirrhose sévère (Child-Pugh C) n’a été retrouvée par la littérature. Étant donné les potentiels effets indésirables de cette classe médicamenteuse et en l’absence d’évidence d’un bénéfice clinique, il serait préférable d’éviter leur utilisation à ce stade de cirrhose.

Peu importe la situation, l’emploi de fénofibrate chez les patients cirrhotiques nécessite une supervision étroite.

Gemfibrozil

Absorption

Micromedex, Tornio 2017
Comprimés à libération régulière, dose unique de 600 mg :
F : ~ 100 %
Cmax (mcg/mL) : 15 - 40
Tmax (h) : 1 - 2

Dose unique de 900 mg per os (Knauf 1990)
Cmax (mcg/mL): 46 ± 16
Tmax (h) : 2,2 ± 1,1
ASC (ng·hr/mL) : ~178

Insuffisance hépatique

Dose unique de 900 mg per os (Knauf 1990)
Child non spécifié
Cmax (mcg/mL) : 23 ± 10,3
Tmax (h) : 2,6 ±1,7
ASC (ng·hr/mL) : ~130

Distribution

Micromedex, Tornio 2017
Liaison protéique : 99 %
VD (L) : 9 - 13

Insuffisance hépatique

Aucune donnée disponible

Métabolisme

Tornio 2017
Métabolisme hépatique extensif
Métabolite majeur (actif) : Gemfibrozil 1-O-beta-glucuronide

Voies métaboliques: Glucuronoconjugaison par l’UGTB7 (formation du métabolite actif) et hydroxylation et oxydation entraînent formation de 2 métabolites inactifs

Insuffisance hépatique

Aucune donnée disponible

Élimination

Monographie, Micromedex, Varma 2015
t1/2 (h) : 1,5
CL/F (L/h) : 6,0

Élimination rénale (70 %, 2 % sous forme inchangée et dans les selles (6 % sous forme inchangée)

Dose unique de 900 mg per os (Knauf, 1990)
t1/2 (h) : ~ 1,5
Clairance rénale:
Sous forme de gemfibrozil mère: 0,02 à 0,15 % de la dose administrée
Sous forme de métabolite conjugué: 7-14 % de la dose administrée

Insuffisance hépatique

Dose unique de 900 mg per os (Knauf 1990)
Child non spécifié
t1/2 (h) : 2,1

Sous forme de gemfibrozil mère: 0,1-0,2 % de la dose administrée
Sous forme de métabolite conjugué: 25 à 50 % de la dose administrée

Recommandations de la monographie
Utilisation contre-indiquée avec toute dysfonction hépatique.

L’étude de Knauf et collaborateurs évaluait la pharmacocinétique du gemfibrozil 900 mg per os à dose unique chez 8 patients atteints de cirrhose(contre 6 volontaires sains). La classe Child-Pugh des patients cirrhotiques n’était pas spécifiée. La concentration plasmatique maximale, le Tmax et l’exposition au produit n’étaient pas significativement augmentés dans le groupe de patients avec insuffisance hépatique par rapport au groupe sain. Il est rapporté que les patients cirrhotiques présentaient une demi-vie augmentée de 2,1 heures par rapport à 1,2 heures chez les volontaires sains. Une proportion très faible du médicament inchangé était retrouvée dans les urines (0,1–0,2 %) chez les 2 groupes. Toutefois, la quantité de gemfibrozil conjugué retrouvée dans l'urine des patients cirrhotiques dépassait de loin celle des témoins (de 7-14 % de la dose administrée chez les volontaires sains comparativement à 25–50 % chez les patients cirrhotiques). Les auteurs expliquent que cette variation est corrélée directement avec le taux de bilirubine plasmatique augmenté chez les patients cirrhotiques. Cela témoigne d’un métabolisme oxydatif préservé, mais une excrétion biliaire du gemfibrozil réduite. (Knauf 1990)

Aucune étude ne semble évaluer la sécurité du médicament chez les patients cirrhotiques. Étant donné que les données cliniques sont plus nombreuses pour le bézafibrate et le fénofibrate, il serait préférable de privilégier l’une de ces molécules si cette classe médicamenteuse est requise.

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