Antimuscariniques

Dans l’étude menée par Devineni et ses collaborateurs , la pharmacocinétique de la darifénacine a été évaluée chez des sujets sains et des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), après administration de 15 mg de darifénacine à libération prolongée une fois par jour pendant 6 jours jusqu'à l'atteinte de l'état d'équilibre. L'étude incluait 13 patients atteints d'insuffisance hépatique légère et 11 patients présentant une insuffisance hépatique modérée, comparés à un groupe témoin de 12 sujets sains. Les résultats ont montré que l'insuffisance hépatique légère n'affecte pas la pharmacocinétique de la darifénacine. En revanche, chez les patients Child-Pugh B, l'aire sous la courbe (ASC0-24h) était significativement augmentée (269 ng·hr/mL contre 101 ng·hr/mL), tout comme la concentration plasmatique maximale (Cmax), qui atteignait 14,2 ng/mL comparativement à 6,0 ng/mL chez les sujets sains. Le clairance apparente (CL/F) de la darifénacine était également réduite chez les patients avec insuffisance hépatique modérée (55,7 L/h contre 149,1 L/h). La liaison aux protéines plasmatiques a été altérée chez ces patients (Child-Pugh B), entraînant une exposition à la fraction libre de darifénacine environ 4,7 fois supérieure par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun patient avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n’a été inclus dans l’étude. La tolérance du médicament chez les patients cirrhotiques n’a pas été abordée dans cette étude. (Devineni 2004)

Bien que les paramètres pharmacocinétiques semblent inchangés en cas d'insuffisance hépatique légère, il est difficile d’affirmer avec certitude qu’une cirrhose légère n’aura aucun impact sur l’exposition au médicament. Cette incertitude est justifiée par l'absence de données brutes, de la taille de l'échantillon, le métabolisme extensif de la molécule par le foie, la faible biodisponibilité et l'augmentation significative de l'exposition à la darifénacine non liée en insuffisance hépatique modérée. Il serait donc plus prudent de recommander une utilisation avec précaution dans ce contexte. En cas de cirrhose modérée, l'exposition à la darifénacine apparaît fortement augmentée. Il nous apparaît donc plus prudent d’éviter son usage dans cette situation. Si un traitement par darifénacine est nécessaire chez un patient présentant une cirrhose Child-Pugh A, une réduction de la dose semble raisonnable. En cirrhose Child-Pugh B et C, nous recommandons de considérer une alternative.

De Mey et collaborateurs ont évalué la pharmacocinétique de la fésotérodine chez 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et 8 patients sains. Les concentrations plasmatiques et urinaires du principal métabolite actif, la 5-hydroxyméthyl toltérodine (5-HMT), ainsi que des métabolites inactifs, ont été mesurées sur une période de 48 heures après l'administration d'une dose orale unique de 8 mg de fésotérodine. Les patients atteints d'insuffisance hépatique devaient présenter une cirrhose stable et compensée (cryptogénique, post-hépatite, alcoolique) de sévérité modérée (Child-Pugh B), confirmée par biopsie ou par évaluation macroscopique par laparoscopie dans les 12 mois précédant l'inclusion. La majorité des patients cirrhotiques recevaient des traitements concomitants (antagonistes de l’aldostérone, bêta-bloquants, diurétiques, vitamine E et silymarine), tandis qu'aucun des sujets sains n'était sous médication. Tous les patients cirrhotiques avaient un score Child-Pugh de 9, à l'exception d'un patient ayant un score de 7. Parmi les sujets, un métaboliseur lent du CYP2D6 a été identifié dans chaque groupe et un sujet cirrhotique a été génotypé comme métaboliseur ultra-rapide. Les autres sujets étaient des métaboliseurs rapides du CYP2D6. Les résultats montrent que l'ASC0-∞ du 5-HMT était en moyenne 2,1 fois plus élevée (IC 95 %, 1,5-3,1) chez les patients cirrhotiques comparativement aux patients sains. Une augmentation similaire a été observée dans l'excrétion cumulative de 5-HMT dans l'urine (2,5 fois plus élevée ; IC 95 %, 1,7-3,8), tandis que l'augmentation de la Cmax moyenne était plus modérée (1,4 fois plus élevée ; IC 95 %, 1,0-1,9). Aucun changement significatif n'a été noté pour le t1/2 (ratio patients cirrhotiques/sains : 1,0 ; IC 95 %, 0,8-1,3). Le patient cirrhotique avec un score Child-Pugh de 7 avait les plus faibles ASC et Cmax de 5-HMT. L'administration d'une dose unique de 8 mg de fésotérodine a été bien tolérée dans les deux groupes. Dans chaque groupe, deux patients ont signalé une sécheresse buccale modérée. Aucun changement clinique pertinent concernant la pression artérielle ou l'ECG n'a été observé au cours de l'étude. (De Mey 2011)

Les données disponibles démontrent que l'insuffisance hépatique modérée altère significativement les paramètres pharmacocinétiques de la fésotérodine. Bien qu'il n'existe pas d'étude spécifique pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), on peut supposer que les effets seraient similaires ou moins marqués que ceux observés en Child-Pugh B. Ainsi si l’utilisation de fésotérodine doit être maintenue chez ces patients, il est recommandé de limiter la dose maximale et d’effectuer un suivi plus étroit de la tolérance. Par ailleurs, aucune donnée n’est disponible pour les patients avec insuffisance hépatique avancée (Child-Pugh C). Il est donc préférable d'envisager une alternative thérapeutique.

Aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique concernant l'oxybutynine chez la population cirrhotique n’a été identifiée. Étant donné que cette molécule subit un métabolisme hépatique extensif et présente une très faible biodisponibilité, une augmentation de l'exposition et un risque d'accumulation sont attendus en présence d'insuffisance hépatique. Toutefois, si un patient cirrhotique Child-Pugh A nécessite absolument un traitement antimuscarinique, l'oxybutynine pourrait être considérée en ajustant les doses en conséquence. En effet, sa formulation à libération immédiate présente une demi-vie plus courte, ce qui réduit le risque d'accumulation de la molécule par rapport à des options à libération prolongée. Le profil de tolérabilité est toutefois le moins intéressant parmi les agents de cette classe médicamenteuse. Il serait donc important d'adopter une approche prudente, en commençant à très faible dose (par exemple : 2,5 mg per os 1 fois par jour), tout en surveillant étroitement la tolérance. La titration de dose devrait également se faire lentement. Pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, l’usage devrait éviter à la vue des paramètres pharmacocinétiques de la molécule.

Siepmann et collaborateurs ont étudié les paramètres pharmacocinétiques de la propivérine et de son métabolite actif, le propivérine-N-oxyde, chez 12 patients atteints d’une stéatose hépatique et d’insuffisance hépatique (légère à modérée selon le test de clairance à l’antipyrine) et 12 sujets sains. Parmi les patients atteints de stéatose hépatique, 3 présentaient une stéatose liée à un abus chronique d'alcool, 3 à l'obésité, 3 au diabète, 1 à l'hypercholestérolémie et 2 à des causes inconnues. Le diagnostic de stéatose a été établi par échographie, l'évaluation des transaminases (supérieures au double de la normale) et la clairance de l'antipyrine. Aucune autre information clinique ou biologique n’a été fournie, rendant difficile l’évaluation du degré d’atteinte hépatique. Une seule mention est faite par les auteurs spécifiant que les patients inclus présentaient un insuffisance hépatique légère à modérée (pas possible d’extrapoler à savoir si ceci concorde avec une cirrhose Child-Pugh A/B). Tous les patients ont reçu 15 mg de propivérine trois fois par jour pendant 5 jours. Les concentrations plasmatiques de propivérine et de son métabolite ont été mesurées jusqu'à 5 heures après la première dose et pour 5 heures supplémentaires après la dernière dose. Les valeurs de Tmax et de t1/2 de la propivérine et de son métabolite n’étaient pas différentes entre les deux groupes (Tmax de la propivérine (h) : 2 (1-5) dans les deux groupes ; Tmax du propivérine-N-oxyde (h) : 2,5 (1-5) chez les patients atteints de stéatose hépatique et 2 (1-5) chez les patients sains). Bien que les figures et les valeurs d'ASC suggèrent une tendance à une ASC plus élevée chez les patients atteints de stéatose hépatique, cette différence n'était pas statistiquement significative. La propivérine a été relativement bien tolérée par tous les patients, avec des effets indésirables bénins comme la sécheresse buccale et/ou une vision brouillée rapportés chez 5 patients avec stéatose hépatique et 7 sujets sains (ont disparus dans les 3 jours suivant l’arrêt du médicament). Aucun effet indésirable grave n’a été signalé. Aucun changement cliniquement pertinent de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque ou des paramètres à l’ECG n'a été observé au cours de l’étude. (Siepmann 1998)

Étant donné le peu d’informations disponibles dans l’étude de Siepmann quant à la présence et/ou la sévérité de l’insuffisance hépatique des participants, il est difficile de pouvoir émettre des recommandations. En se basant sur les propriétés pharmacocinétiques de la molécule et le profil de tolérabilité favorable par rapport aux autres agents de la même classe médicamenteuse, il pourrait être considéré d’utiliser la propivérine à dose minimale tout en effectuant un suivi rapproché de la tolérabilité chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, son usage en cas d’insuffisance hépatique sévère devrait être évité.

Kuipers et collaborateurs ont étudié les paramètres pharmacocinétiques de la solifénacine chez 8 patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, score de 7 à 9) et 8 sujets sains. Les patients cirrhotiques ont été diagnostiqués soit par évaluation clinique et biochimique, soit par biopsie. Une dose orale unique de 10 mg de solifénacine a été administrée à tous les participants. Les résultats de l'analyse de l'AUC0–∞ ont montré une augmentation de 60 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux sujets sains (estimation du ratio : 1,596 ; IC à 90 %, 1,05 – 2,43). Cependant, les valeurs moyennes de la Cmax n'étaient pas significativement différentes entre les groupes. La vitesse d'élimination de la solifénacine était plus lente chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. La t1/2 était environ deux fois plus élevée comparativement aux sujets sains (106 ± 48 heures contre 49,9 ± 19,9 heures). Le Tmax moyen était légèrement plus court chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (4,77 ± 2,53 heures contre 5,96 ± 0,77 heures). La dose orale unique de 10 mg de solifénacine a bien été tolérée. Trois des 16 patients ont signalé un total de quatre effets indésirables bénins. Une élévation des ALT et GGT a été observée chez un patient sain (jugée légère, mais probablement liée à la solifénacine). Deux patients cirrhotiques ont rapporté des effets indésirables modérés, mais jugés non liés à la solifénacine, soit un cas de trouble menstruel et un cas de mal de dos. Aucune variation significative des mesures de pression artérielle ou de la fréquence cardiaque n'a été notée au cours de l'étude. (Kuipers 2006)

L'utilisation de la solifénacine doit être faite avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Les quelques données pharmacocinétiques disponibles présentent un grande variabilité individuelle, rendant l’extrapolation des résultats difficile. Généralement, ces données indiquent une certaine altération des paramètres pharmacocinétiques chez les patients Child-Pugh B. Ainsi, malgré l’absence de données en cirrhose légère, les paramètres pharmacocinétiques laissent présager un impact de la cirrhose sur l’exposition au médicament. Une utilisation avec précaution de la molécule semble acceptable en Child-Pugh A. Pour les patients atteints de cirrhose modérée, nous recommandons de débuter à dose de 2,5 mg par jour et titrer, selon la réponse et la tolérance, à un maximum de 5 mg par jour. Finalement, aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. L'utilisation de la solifénacine à ce stade ne peut donc pas être recommandée.

Dans la monographie, il est mentionné que lors d'une étude menée chez des patients cirrhotiques, la demi-vie d'élimination de la toltérodine en comprimés à libération immédiate a été significativement prolongée, avec une moyenne de 8,7 heures par rapport à 2 à 4 heures chez les patients sains. De plus, la clairance de la toltérodine était plus faible chez les patients cirrhotiques (1,1 ± 1,7 L/h/kg) comparativement aux patients sains (5,7 ± 3,8 L/h/kg). Toutefois, les informations essentielles telles que le degré de cirrhose, les caractéristiques cliniques et biologiques des patients ainsi que la dose administrée ne sont pas fournies, ce qui complique l’évaluation précise de l’impact de l’atteinte hépatique sur la toltérodine. Le fabricant recommande d’ajuster la dose jusqu’à un maximum de 2 mg par jour pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère et modérée.

En raison de ce manque d’informations, il est impossible de déterminer avec précision l’altération des paramètres pharmacocinétiques de la toltérodine en fonction du degré de cirrhose. Néanmoins, vu l’ampleur de l’altération des paramètres rapportés dans la monographie et considérant le métabolisme hépatique extensif de la toltérodine, il est raisonnable d’assumer qu’il y a un risque significatif d'accumulation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de tout stade. En conséquence, il apparaît plus prudent d'éviter l'utilisation de la toltérodine chez les patients cirrhotiques, quelle que soit la sévérité de la maladie, d'autant plus que des alternatives disposant de données plus complètes sont disponibles.

L'étude de Sandage et collaborateurs a évalué les paramètres pharmacocinétiques du trospium chez 24 sujets répartis en trois groupes : huit patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, score 5-6), huit patients avec une insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B-C, score 7-12) et huit patients sains. Une dose unique de 40 mg de trospium a été administrée à chaque sujet, avec une mesure des concentrations plasmatiques et urinaires sur une période de 72 heures. Concernant la clairance orale (CLpo), chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), elle était en moyenne 5 % plus élevée que chez les sujets sains (ratio de 105,45 % ; IC à 90 % : 63,2-175,96 ; p = 0,8599). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B), la clairance orale était 17 % plus élevée que chez les sujets sains (ratio de 116,86 % ; IC à 90 % : 71,26-191,65 ; p = 0,5929). Ces différences ne sont toutefois pas statistiquement significatives. La clairance rénale (CLR) était augmentée de 7 % chez les patients avec une insuffisance hépatique légère par rapport aux sujets sains (ratio de 106,59 % ; IC à 90 % : 77,93-145,77 ; p = 0,7260). Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, la clairance rénale était augmentée de 51 % par rapport aux sujets sains (ratio de 151,25 % ; IC à 90 % : 109,42-209,09 ; p = 0,0406). Cette différence était statistiquement significative pour les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée/sévère. Bien que des Cmax plus élevées aient été observées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique, ces différences n'étaient pas statistiquement significatives. Aucun lien clair entre la Cmax, l’AUC0-∞, et la gravité de l’insuffisance hépatique n’a été établi dans cette étude. Les auteurs ont émis l’hypothèse que l’augmentation de la clairance rénale chez ces patients pourrait compenser une potentielle réduction de la clairance hépatique. Quant à la tolérance, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans cette étude étaient des céphalées (observées chez cinq participants) et de la sécheresse buccale (chez quatre participants). Aucun effet indésirable grave n’a été mentionné dans cette étude.

Dans la monographie du trospium, il est mentionné que le Cmax a augmenté de 12 % chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère et de 63 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, comparé aux sujets sains. L’ASC était augmentée de manière similaire au Cmax chez les patients avec insuffisance hépatique. Il n’est pas précisé combien de patients ont participé à cette analyse ni quelle était la dose de trospium administrée. De plus, aucune information sur la tolérance du médicament chez les patients cirrhotiques n’est fournie dans la monographie. Celle-ci recommande toutefois de faire preuve de prudence lors de l’utilisation du trospium chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère.

En conclusion, les altérations pharmacocinétiques observées ou attendues chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont incertaines. L'augmentation de la clairance rénale observée pourrait partiellement compenser les effets de l’insuffisance hépatique, mais il reste difficile d’évaluer précisément l'impact de cette condition sur l’exposition systémique du médicament. Ainsi, chez les patients avec une insuffisance hépatique légère et une fonction rénale normale, l’utilisation de trospium semble sécuritaire. Il est recommandé de faire preuve de prudence dans les cas d’insuffisance hépatique modérée en débutant à dose plus faible. Pour les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, il est impossible de se positionner sur l’utilisation du trospium. En se basant sur les voies métaboliques de la molécule, il semble cependant être l’un des moins sujets à être affecté par l’insuffisance hépatique et pourrait donc être choisie à la place des autres molécules de la même classe. Lorsqu’utilisé chez un patient cirrhotique, nous recommandons de débuter avec une prise uniquotidienne et d’évaluer la réponse et la tolérabilité avant d’augmenter à une prise biquotidienne.