Biguanides

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Metformine Sécuritaire Sécuritaire Utiliser avec précaution, initier à faible dose
  • Metformine
    • Intervalle thérapeutique habituel : 250 à 850 mg per os une à trois fois par jour (maximum 2550 mg/jour).
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération immédiate 500 et 850 mg, comprimé à libération prolongée 500 et 1 000 mg.

Pharmacodynamie

Il est à noter que la metformine est contre-indiquée selon la monographie lorsqu’il y a une atteinte sévère du foie.

Beaucoup d’inquiétude entoure l’apparition d’acidose lactique lors de l’utilisation de la metformine chez les cirrhotiques. (Brackett 2010, Nkontchou 2011) Dans les rares cas d’acidose lactique rapportés chez les patients souffrant d’une dysfonction hépatique prenant de la metformine, une dysfonction rénale ou de l’alcoolisme (deux facteurs de risque importants pour le développement de cet effet secondaire) étaient présents. (Garcia-Compean 2015, Scheen 2014)

Molécules

Metformine

Absorption

Comprimé : libération immédiate (500 et 850 mg)
Biodisponibilité : 50 à 60 %

Tmax : 2 à 3 heures
Cmax : 1956 ± 476 ng/mL (dose de 1 000 mg)
ASC0-24 : 12 459 (± 3553) ng.mL/h (dose de 1 000 mg)
ASC0-∞ : 12 884 (± 3 450) ng.mL/h (dose de 1 000 mg)

Comprimé : libération prolongée (500 et 1 000 mg)
Biodisponibilité : 50 à 60 %

Tmax : 7 à 8 heures
Cmax : 868 ± 223 ng/mL (dose uniquotidenne de 1 000 mg)
ASC : 6 705 ± 1 918 ng.h/mL (dose uniquotidienne de 1 000 mg)
ASC0-24 : 5 795 ± 2 279 ng.mL/h (dose à jeun de 750 mg)
ASC0-∞ : 6 167 ± 2236 ng.mL/h (dose à jeun de 750 mg)
** Des repas à teneur faible et élevés en matières grasses ont une ↑ ASC d’environ 38 et 73 % respectivement, une ↑ Tmax d’environ 3 heures. Le Cmax n’est pas affectée.


Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée : négligeable
Volume de distribution : 654 ± 358 L. Se divise dans les érythrocytes. Principaux sites de concentrations sont le foie, les intestins et le tractus GI.


Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : N’est pas métabolisé par le foie. Substrat OCT1.
Métabolites actifs : non


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Demi-vie (libération immédiate):

  • Première phase : 1.3 à 3 heures
  • Phase terminale : 9 à 17 heures
Demi-vie (libération prolongée):
  • Plasmatique : 8 heures
  • Sanguine : 17.6 heures

Dans l’urine (90 %, majoritairement par sécrétion tubulaire)


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie
GLUCOPHAGE® ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des signes cliniques ou biochimiques de maladie hépatique. L'altération de la fonction hépatique a été associée à certains cas d'acidose lactique.

Aucune étude de pharmacocinétique évaluant l’impact de la cirrhose sur la metformine a été retrouvée dans la littérature. Cependant, considérant les données pharmacocinétiques de la molécule, il est peu probable qu’un impact significatif soit présent. En effet, la metformine n’est pas métabolisée au niveau du foie et est éliminée principalement au niveau rénal. (Gong 2012, Scheen 2013)

Dans l’étude de Zhang et collaborateurs, 250 patients diabétiques qui étaient sous metformine lors d’un diagnostic de cirrhose ont été identifiés afin de comparer la survie de ceux poursuivant la thérapie à ceux ayant cessé le médicament. Les auteurs concluent que la survie des patients sous metformine était meilleure lorsqu’elle était comparée au groupe ayant cessée la thérapie (11,8 vs 6,0 années, P < 0,0001). Aucune information sur les comorbidités des patients n’est disponible (incluant leur fonction rénale) et les auteurs ne mentionnent pas les doses de metformine utilisée par les patients. Cependant, dans les 172 patients ayant poursuivis la molécule (133 Child A, 33 Child B et 3 Child C), aucun cas d’acidose lactique n’a été rapporté durant une période de 26,8 mois. (Zhang 2014)

Dans l’étude de Nkoutchou et collaborateurs qui évaluait l’effet de la metformine sur l’incidence de carcinome hépatocellulaire chez les patients cirrhotiques atteints d’hépatite C, 26 patients ont reçu de la metformine pendant une durée médiane de 5,7 années (entre 3,8 et 9,5). Aucune information sur le stade de la cirrhose et les doses de metformine utilisées ne sont disponibles. Aucune complication sévère associée à l’utilisation de la metformine n’a été observée dans cette étude. Il faut cependant noter que les patients atteints de cirrhose associée à l’hépatite C ont cessé ou diminué leur consommation d’alcool suivant le diagnostic dans le contexte de cet étude. De plus, les patients atteints d’insuffisance cardiaque ou rénal n’ont pas été inclus. (Nkontchou 2011).

Un rapport de cas d’acidose lactique secondaire à la metformine chez un patient cirrhotique a été retrouvée dans la littérature. Il est important de mentionner que le patient avait été diagnostiqué avec une hépatite alcoolique, ce qui correspond à un facteur de risque majeur de développer cet effet secondaire. (Edwards 2003)

Dans une revue systématique analysant l’utilisation de la metformine comme mesure préventive et thérapeutique lors de maladie hépatique, la prise du médicament a été associée à une augmentation de l’espérance de vie. Plus spécifiquement, dans une méta-analyse de 8 études observationnelles qui incluait 22 650 patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) parmi 334 307 patients atteints de diabète de type 2, la prise de metformine était associée à une diminution de risque de l’incidence de CHC de 50 % (OR = 0.50, 95%CI : 0.34-0.73). Une seconde méta-analyse de 7 études (3 études cohortes et 4 études cas-témoins) qui incluait 16 549 patients, dont 562 étaient atteints de CHC, rapportait une diminution encore plus élevée du risque de CHC chez les patients diabétiques (OR = 0.24, 95%CI : 0.13-0.46). Malgré la présence de données suggérant un effet chimiopréventif contre le CHC, la majorité des études qui existent sont observationnelles. Des études randomisées sont nécessaires afin de consolider cet effet chimiopréventif de la metformine. Par ailleurs, de par son effet d’augmentation de la sensibilité à l’insuline, il a été suggéré que l’utilisation de metformine pourrait améliorer la réponse au traitement de l’hépatite C et de l’hépatite B. Toutefois, à ce jour, les données ne permettent pas de conclure sur son efficacité en contexte d’hépatite B. Pour ce qui est du traitement de l’hépatite C, certaines études ne rapportent aucun effet associé à l’utilisation de la metformine alors que d’autres suggère que sa combinaison avec un traitement pour l’hépatite C mènerait à une meilleure réponse virologique soutenue. Malgré tout, peu importe son effet sur la réponse au traitement, son utilisation permet d’améliorer le pronostic des patients atteints de cirrhose secondaire à l’hépatite C et de réduire l’incidence de CHC et de décompensation menant à la greffe. Ainsi, les auteurs concluent que l’utilisation de la metformine devrait être continuée chez les patients cirrhotiques afin qu’ils puissent bénéficier de ces effet possibles. (Bhat 2015).

La prise de metformine chez les insuffisants hépatiques semble être sécuritaire, même bénéfique en autant que ces derniers ne consomment pas d’alcool de façon excessive et ne présentent pas de dysfonction rénale. Les données sont limitées concernant la prise de metformine chez les patients de classe Child-Pugh C. Chez ces patients, la metformine devrait être débutée à faible dose et titrée lentement.

Références

  1. Bhat A, Bhat M, Sebastiani G. Systemic Review : Preventive and therapeutic applications of metformin in liver disease. World J Hepatol 2015; 7(12) : 1652-59
  2. Brackett CC. Clarifying metformin's role and risks in liver dysfunction. J Am Pharm Assoc (2003). 2010 May-Jun;50(3):407-10.
  3. Nkontchou G, Cosson E, Aout M, Mahmoudi A, Bourcier V, Charif I, Ganne-Carrie N, et al. Impact of metformin on the prognosis of cirrhosis induced by viral hepatitis C in diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 2601-8.
  4. García-Compeán D, González-González JA, Lavalle-González FJ, González-Moreno EI, Maldonado-Garza HJ, Villarreal-Pérez JZ. The treatment of diabetes mellitus of patients with chronic liver disease. Ann Hepatol. 2015 Nov-Dec;14(6):780-8.
  5. Scheen AJ. Pharmacokinetic and toxicological considerations for the treatment of diabetes in patients with liver disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014 Jun;10(6):839-57.
  6. Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenetics and genomics. 2012;22(11):820-827.
  7. Scheen AJ, Paquot N. Metformin revisited: a critical review of the benefit-risk balance in at-risk patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2013 May;39(3):179-90.
  8. Glucophage. Dans : Association des pharmaciens du Canada. RxTx. [En ligne]. Ottawa (ON) : L’Association; [modifié le 22 aou 2017; cité le 11 mai 2018]. Disponible: https://www.e-therapeutics.ca/.
  9. Glumetza. Dans : Association des pharmaciens du Canada. RxTx. [En ligne]. Ottawa (ON) : L’Association; [modifié le 3 fév 2011; cité le 11 mai 2018]. Disponible: https://www.e-therapeutics.ca/.
  10. Metformine: Drug Information. UpToDate [Internet]. Uptodate.com. 2018 [cited 11 May 2018]. Available from : https://www.uptodate.com/contents/metformin-drug-information?search=metformine&source=search_result&selectedTitle=1~148&usage_type=default&display_rank=1#F193839
  11. Idkaidek N, Arafat T, Melhim M, Alawneh J, Hakooz N (2011) Metformin IR versus XR Pharmacokinetics in Humans. J Bioequiv Availab 3: 233-235.
  12. Zhang X, Harmsen WS, Mettler TA, Kim WR, Roberts RO, Therneau TM, Roberts LR, et al. Continuation of metformin use after a diagnosis of cirrhosis significantly improves survival of patients with diabetes. Hepatology 2014; 60: 2008-16.
  13. Edwards CM, Barton MA, Snook J, David M, Mak VH, Chowdhury TA.Metformin-associated lactic acidosis in a patient with liver disease. QJM. 2003 Apr;96(4):315-6.