Analogue de la méglitinide (répaglinide)

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Répaglinide Utiliser avec précaution et titrer lentement Utiliser avec précaution et titrer lentement Non recommandé
  • Répaglinide (Gluconorm®):
    • Intervalle thérapeutique habituel : 0,5 à 4 mg per os 3 à 4 fois par jour
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate de 0,5, 1 et 2 mg

Pharmacodynamie

Environ 30% des personnes cirrhotiques souffrent de diabète. D’ailleurs, une des complications possibles de la cirrhose est le développement d’un diabète hépatogène. Cette atteinte serait liée au développement d’une intolérance au glucose en présence de cirrhose, jusqu’à 96% des personnes cirrhotiques seraient intolérantes au glucose. (Scheen 2014) L’intolérance au glucose chez le cirrhotique est en partie causée par une résistance à l’insuline périphérique au niveau des adipocytes et des muscles. De plus, les cellules bêta du pancréas présentent une sensibilité accrue au glucose entraînant de l’hyperinsulinémie. (Garcia-Compean 2009) Quant au diabète de type 2, il prédispose au développement de la maladie du foie gras. (Scheen 2014) Jusqu’à 50% des personnes diabétiques de type 2 et 100% des personnes obèses diabétiques développent la maladie du foie gras. De ceux-ci, environ 19% atteignent le stade de cirrhose. En maladie du foie gras, il y aurait promotion de l’inflammation par l’accumulation des acides gras dans le foie causée par la résistance à l’insuline, ce qui induirait subséquemment certaines isoenzymes, les lipoxygénases. Éventuellement, des espèces réactives d’oxygènes sont générées et induisent la formation de cytokines et l’activation des cellules stellaires hépatiques. Cela entraîne la synthèse de collagène, la fibrose et l’inflammation. (Tolman 2004)

D’un autre côté, il a aussi été constaté que le métabolisme du glycogène est altéré en cirrhose, principalement chez les individus atteints de cirrhose décompensée. Ces patients répondent faiblement au stimulus néoglucogénique, puisque le foie de ces individus fonctionne déjà à capacité maximale sans stimulus, contrairement aux individus en santé ou ayant une cirrhose compensée. Ainsi, il semble y avoir une résistance au glucagon en cirrhose décompensée, ce qui expliquerait la propension à l’hypoglycémie lorsque ces individus se retrouvent en situation de stress. (Changani 2001)

Finalement, la cirrhose est une des causes de mortalité les plus fréquentes chez la population diabétique. Le ratio standardisé pour la mortalité était de 2,52 pour la cirrhose comparativement à 1,34 pour les maladies cardiovasculaires. (Tolman 2004) Aussi, les patients cirrhotiques diabétiques seraient plus à risque de développer les complications associées à la cirrhose (saignement gastro-intestinal, encéphalopathie hépatique récurrente, infections bactériennes, etc.) (Gundling 2013)

Molécules

Répaglinide

Absorption

Comprimés à libération régulière :
F : 56 %
Tmax (h) : ﹤1

Dose unique de 4 mg per os (Hatorp 2000)
Tmax (h) : 0,8
Cmax (ng/mL) : 46,7 ± 24,3
ASC (ng·hr/mL) : 91,6 ± 67,0

Doses multiples de 4 mg per os TID (Hatorp 2002)
Tmax (h) : 1,4
Cmax (ug/L) : 65,8
ASC (ug·hr/L) : 447,4 ± 211,3

* La prise avec un repas riche en gras entraîne une diminution de 20% de la Cmax et de 12,4% de l’ASC sans affecter Tmax.
** Diminution de 39% Cmax et de 45% ASC lorsqu’un individu possède génotype CYP2C8*1/*3 en comparaison à CYP2C8*1/*1 (Micromedex)

Insuffisance hépatique

Dose unique de 4 mg per os (Hatorp 2000)
Child B & C :
Tmax (h) : 0,8
Cmax (ng/mL) : 105,4 ± 31,6
ASC (ng·hr/mL) : 368,9 ± 233,4

Distribution

Dose unique de 4 mg per os (Hatorp 2000)
Liaison protéique : 98,6 %
Monographie
VD (L) : 31

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Métabolisme hépatique important
Voies métaboliques : CYP3A4, 2C8 et glucuronoconjugaison Métabolites actifs : non

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Dose unique de 2 mg IV (Hatorp 2002)
CL (L/h) : 33

Dose unique de 4 mg per os (Hatorp 2000)
t1/2 (h) : 0,8 ± 0,2

Élimination rénale (8%, 0,1% sous forme inchangée) et dans les selles (90 %, 60 % sous forme d’acide dicarboxylique oxydé (M2), < 2 % sous forme inchangée)

Insuffisance hépatique

Dose unique de 4 mg per os (Hatorp 2000)
Child B & C :
t1/2 (h) : 3,3 ± 2,3

Recommandations de la monographie
Le répaglinide doit être utilisé avec précaution chez les personnes ayant une insuffisance hépatique. Les intervalles d’ajustement de dose doivent être prolongés pour permettre l’évaluation complète de la réponse. Le répaglinide est contre-indiqué chez les patients souffrant de trouble hépatique grave.

Dans une étude de Hatorp et collaborateurs, l’effet de la cirrhose sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié. Douze individus en santé ont été comparés à douze individus souffrant de cirrhose (Child-Pugh B, n = 9; Child-Pugh C, n = 3). Tous les sujets recevaient une dose unique de 4 mg. Il a été constaté que l’ASC quadruple chez les patients cirrhotiques comparativement au groupe contrôle (ASC (ng*h/mL) : 368,9 ± 233,4 et 91,6 ± 67,0 respectivement). Pour sa part, la Cmax augmente de 2,5 fois en présence de cirrhose modérée à sévère (soit Cmax (ng/mL) : 105,4 ± 31,6 vs 46,7 ± 24,3). Pour ce qui est du Tmax, il n’y avait aucun changement significatif entre le deux groupes. La demi-vie d’élimination est prolongée en cirrhose, passant de 0,8 ± 0,2 h chez le groupe en santé à 3,3 ± 2,3 h chez les patients cirrhotiques. Pour ce qui est de l’effet pharmacologique du répaglinide, aucune différence n’a été remarquée entre les profils glycémiques plasmatiques des deux groupes avec l’administration d’une seule dose 4 mg de répaglinide. L’innocuité du répaglinide a aussi été étudiée dans cette étude.. Au total, 65 effets indésirables de sévérité légère à modérée ont été rapportés dont 48 étaient liés à de l’hypoglycémie, aucun ne menant au retrait de l’étude. Aucun effet indésirable sévère n’a été rapporté dans cette étude. Il n’y avait pas de différences entre le groupe contrôle et le groupe de patients cirrhotiques pour ce qui est de la sévérité, la fréquence ou la chronologie de la survenue des effets indésirables. (Hatorp 2000)

Ainsi, aucun ajustement de dose n'apparaît nécessaire en cirrhose légère à modérée. Il serait tout de même judicieux de faire preuve de précaution lorsqu’il est utilisé chez les patients cirrhotiques, vu les altérations pharmacocinétiques rapportées. Il est recommandé de commencer le traitement à dose faible, soit 0,5 mg trois fois par jour en préprandial, en allongeant l’intervalle entre les ajustements de dose pour tenir compte de l’augmentation de la demi-vie. (Schatz 1999) Le répaglinide serait toutefois à éviter en cirrhose sévère vu le peu de données disponibles, la tendance aux altérations pharmacocinétiques rapportées, ainsi qu’au risque augmenté d’hypoglycémie en cas de décompensation cirrhotique.

Références

  • Gluconorm. Novo Nordisk Canada Inc. Product Monograph. [Modifié le 9 septembre 2015; cité le 26 janvier 2020]
  • REPAGLINIDE. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2020. [consulté le 26 janvier 2020]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • Changani KK, Jalan R, Cox IJ, Ala-Korpela M, Bhakoo K, Taylor-Robinson SD, Bell JD. Evidence for altered hepatic gluconeogenesis in patients with cirrhosis using in vivo 31-phosphorus magnetic resonance spectroscopy. Gut. 2001 Oct;49(4):557-64.
  • Garcia-Compean D, Jaquez-Quintana JO, Gonzalez-Gonzalez JA, Maldonado-Garza H. Liver cirrhosis and diabetes: risk factors, pathophysiology, clinical implications and management. World J Gastroenterol. 2009 Jan 21;15(3):280-8.
  • Gundling F, Seidl H, Strassen I, Haller B, Siegmund T, Umgelter A, Pehl C, Schepp W, Schumm-Draeger PM. Clinical manifestations and treatment options in patients with cirrhosis and diabetes mellitus. Digestion. 2013;87(2):75-84.
  • Hatorp V. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide. Clin Pharmacokinet. 2002;41(7):471-83.
  • Hatorp V, Walther KH, Christensen MS, Haug-Pihale G. Single-dose pharmacokinetics of repaglinide in subjects with chronic liver disease. J Clin Pharmacol. 2000 Feb;40(2):142-52.
  • Schatz H. Preclinical and clinical studies on safety and tolerability of repaglinide. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107 Suppl 4:S144-8.
  • Scheen AJ. Pharmacokinetic and toxicological considerations for the treatment of diabetes in patients with liver disease. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014
  • Tolman KG, Fonseca V, Tan MH, Dalpiaz A. Narrative review: hepatobiliary disease in type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2004 Dec 21;141(12):946-56.