Alpha-bloquants

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Alfuzosine Absence de données Non recommandé Non recommandé
Doxazosine Sécuritaire, initier à petite dose Absence de données Absence de données
Prazosine Absence de données Absence de données Absence de données
Silodosine Sécuritaire Sécuritaire Absence de données
Tamsulosine Sécuritaire Sécuritaire Absence de données
Térazosine Absence de données Absence de données Absence de données
  • Alfuzosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 10 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération prolongée 10 mg.
  • Doxazosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 1 à 16 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate 1, 2 et 4 mg.
  • Prazosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 0,5 à 20 mg per os deux à trois fois par jour (maximum 40 mg par jour).
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération immédiate 1, 2 et 5 mg.
  • Silodosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 4 à 8 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : capsules à libération immédiate 4 et 8 mg.
  • Tamsulosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 0,4 à 0,8 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération prolongée 0,4 mg.
  • Térazosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 1 à 20 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération immédiate 1, 2, 5 et 10 mg.

Pharmacodynamie

La progression de la cirrhose apporte un risque accru de souffrir d’hypotension. En effet, l’hypertension portale induit indirectement de la vasodilatation au niveau du réseau vasculaire splanchnique, qui se traduit par une réduction du volume artériel effectif circulant et qui peut entraîner une chute de la tension artérielle. Également, la séquestration de fluide dans la cavité péritonéale lors de l’accumulation d’ascite peut exacerber ce phénomène.(Ge 2016) Afin d’éviter d’augmenter ce risque d’hypotension, il serait judicieux de privilégier l’utilisation d’un médicament alpha-bloquant spécifique pour les sous-récepteurs alpha-1a (localisés au niveau de la prostate), tels que la tamsulosine et la silodosine, lorsque ces molécules sont indiquées. (Lepor 2007)

Molécules

Alfuzosine

Absorption

Comprimé : libération prolongée (système GEOMATRIX)
F : 49 %
Tmax (h) : 6 à 14
Cmax (ng/mL) : 13,6 ± 5,6
ASC0-24 (ng·h/mL) : 194 ± 75

Insuffisance hépatique

Dose unique (monographie)
Child B et C :
Cmax : double
ASC : triple

Distribution

Fraction liée : 82 à 90 %
Volume de distribution : 2,3 L/kg

Insuffisance hépatique

Doses multiples de 10 mg per os 1 fois par jour (monographie)
Score Child-Pugh non spécifié
Augmentation de la fraction libre à 20,8 % (au lieu de 10 %)

Métabolisme

Voie métabolique : métabolisé au CYP 3A4
Métabolites actifs : aucun

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

t1/2 (h) : 10
Élimination dans l’urine : 24 % (11 % sous forme inchangée)
Élimination dans les selles : 69 %

Insuffisance hépatique

Dose unique (monographie)
Score Child-Pugh non spécifié
t1/2 (h) : augmentée (degré non spécifié)

Recommandations de la monographie

Après administration d’une dose orale unique d’alfuzosine à des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, on assiste à un allongement de la demi-vie d’élimination. D’après les observations, les valeurs de la Cmax doublent et celles de l’ASC triplent. La biodisponibilité augmente chez ces sujets par rapport aux sujets volontaires en santé.

Selon la monographie du produit, la Cmax et l’ASC de la molécule sont doublées et triplées respectivement en présence de cirrhose modérée à sévère. Les détails de cette étude de pharmacocinétiques n’étaient cependant pas disponibles. (Monographie Xatral)

Étant donné ces données et le risque possiblement augmenté d’hypotension de par le mécanisme d’action de l’alfuzosine, l’utilisation de cette molécule ne serait pas recommandée.

De plus, de part la dose non ajustable d’alfuzosine (10 mg par la bouche une fois par jour), il n’est pas possible de réduire la dose afin de s’adapter aux modifications pharmacocinétiques. Aucune information n’a été retrouvée en présence de cirrhose de stade Child A.

Doxazosine

Absorption

Comprimé : libération immédiate
F : 65 %
Tmax (h) : 2 à 3
Cmax (ng/mL) : 10,1 ± 5,6 (fait avec comprimé longue action 4 mg)
ASC0-24 (ng·hr/mL) : 183 ± 85,5 (fait avec comprimé longue action 4 mg)

Insuffisance hépatique

Dose unique de 2 mg per os (Penenberg 2000)
Child A :
Tmax (h) : 4
Cmax (ng/mL) : 10,8
ASC (ng·hr/mL) : 246

Distribution

Fraction liée : 98 %
VD (L) : 175

Insuffisance hépatique

Dose unique de 2 mg per os (Penenberg 2000)
Child A :
VD (L) : 182

Métabolisme

Voie métabolique : 3A4 (principal), 2D6 et 2C19
Métabolites actifs : non

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

t1/2 (h) : 22 heures
Élimination dans l’urine : 9 %
Élimination dans les selles : 63 % (4,8 % sous forme inchangée)

Insuffisance hépatique

Dose unique de 2 mg per os (Penenberg 2000)
Child A :
t1/2 (h) : 24

Recommandations de la monographie

Comme tout médicament métabolisé extensivement par le foie, la doxazosine doit être administrée avec prudence aux patients atteints d'insuffisance hépatique confirmée ou prenant des médicaments connus pour altérer les voies de biotransformation hépatique.

Dans l’étude de Penenberg et collaborateurs, 12 patients avec une cirrhose alcoolique Child A et 12 comparateurs sains recevaient une dose de 2 mg de doxazosine par la bouche. La vitesse d’absorption était légèrement plus lente chez les patients cirrhotiques. Concernant la concentration maximale et le volume de distribution, ils était comparables dans les deux groupes. Une exposition plus importante a cependant été observée dans le groupe atteint de cirrhose (ASC augmentée de 43 % comparativement au groupe contrôle). Il n’y a pas eu d’effets secondaires importants durant l’étude (seulement des maux de tête chez 2 des 24 patients). Les auteurs concluent que les patients avec une atteinte hépatique légère à modérée n’ont pas besoin que leur dose initiale de doxazosine soit modifiée. (Penenberg 2000)

Pour la doxazosine, aucune données n’ont été trouvées chez les patients avec une cirrhose Child B ou C. Les paramètres de pharmacocinétiques sont cependant rassurants avec les patients Child A, mais l’utilisation à long terme n’a pas été évaluée. De par l’intervalle thérapeutique large de la molécule, il pourrait être sécuritaire de débuter à petite dose (1 mg), chez les patients avec cirrhose de stade Child A. Évidemment, il faut surveiller les signes et symptômes d’hypotension lors de l’initiation de la thérapie et lors des modifications de dose.

L’usage chez les patients souffrant de cirrhose Child B ou C doit se faire avec prudence, selon une évaluation des risques et bénéfices.

Prazosine

Absorption

Comprimé :
F : 50 à 85 %
Tmax (h) : 0,5 à 3
Cmax (ng/mL) : 3,3 à 13,3
ASC0-24 (ng·hr/mL) : 25,4

Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée : 97 %
VD (L/kg) : 0,57

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : déméthylation et conjugaison
Métabolites actifs : oui (beaucoup moins puissants que la molécule mère)

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination dans l’urine : < 1 %
Élimination dans les selles et la bile : extensive

Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie

Aucune information

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de la prazosine chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

Aucunes données cliniques n’ont été retrouvées sur la prazosine chez les patients cirrhotiques. Étant donné le métabolisme extensif au niveau hépatique, la présence de cirrhose risque fortement d’influencer le devenir de la prazosine. Une molécule alternative de la même classe devrait être envisagée dans cette situation.

Silodosine

Absorption

Capsule : libération immédiate
F : 32 %
Tmax (h) : 2,6
Cmax (ng/mL) : 61,6
ASC0-24 (ng·hr/mL): 373,4

Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée : 97 %
VD (L) : 49,5

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : hépatique (extensivement), glucuronoconjugaison (principalement) et 3A4
Métabolites actifs : oui (KMD-3213G), conjugaison de la silodosine

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

t1/2 (h) :13,3
Élimination dans l’urine : 33,5 %
Élimination dans les selles : 54,9 %

Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie

La silodosine n’a pas été étudiée dans les cas d’insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh ≥ 10). Son utilisation est, par conséquent, contre-indiquée chez cette population. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

La monographie du produit mentionne qu’une étude évaluant la pharmacocinétique chez 9 patients cirrhotiques (scores Child de 7 à 9) et 9 patients sains a été réalisée. Les paramètres pharmacocinétiques de la molécule n’étaient pas affectés de manière significative en présence de cirrhose légère à modérée. Aucun patient souffrant de cirrhose sévère n’a été inclu dans cette étude. Il est mentionné qu’une dose unique était administrée. Les détails de cette étude ne sont pas disponibles.

L’utilisation de cette molécule semblerait donc sécuritaire en présence de cirrhose de stade Child A et B selon la monographie. Son usage devrait toutefois se faire avec précautions étant donné le métabolisme hépatique extensif de la molécule et le peu de données disponibles.

Tamsulosine

Absorption

Comprimé : libération prolongée
F : > 90 %
Tmax (h) : 4,25
Cmax (ng/mL) : 18,82
ASC0-24 (ng·hr/mL) : 246,3 ± 145,77

Insuffisance hépatique

Dose unique de 0,4 mg per os (Miyazawa 2001)
Child A et B :
Tmax (h) : 4,43
Cmax (ng/mL) : 12,45
ASC (ng·hr/mL) : 144,02 ± 61,32

Distribution

Fraction liée : 94 à 99 %
VD (L/kg) : 0,56

Insuffisance hépatique

Dose unique de 0,4 mg per os (Miyazawa 2001)
Child A et B :
Fraction liée : 68 %
VD (L/kg) : 0,75

Métabolisme

Voie métabolique : 3A4 et 2D6
Métabolites actifs : non

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination rénale : 76 %
Élimination dans les selles : 21 %
t1/2 (h) : 16,07

Insuffisance hépatique

Dose unique de 0,4 mg per os (Miyazawa 2001)
Child A et B :
t1/2 (h) : 13,63

Recommandations de la monographie

Le traitement des patients souffrant d’insuffisance hépatique grave doit être envisagé avec prudence, car aucune étude n’a été menée auprès de cette population de patients. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique.

Dans l’étude de Miyazawa et collaborateurs, 8 patients avec une cirrhose Child A ou B et 8 comparateurs sains recevaient une dose de 0,4 mg de tamsulosine par la bouche pour vérifier l’effet de la dysfonction hépatique sur les paramètres pharmacocinétiques de la molécule.

Aucune différence statistiquement significative n’a été identifiée entre les sujets sains et ceux souffrant d’insuffisance hépatique pour les paramètres suivants : concentration maximale, temps pour atteindre la concentration maximale, demi-vie, ASC et volume de distribution. Les deux seuls effets secondaires identifiés chez les patients avec insuffisance hépatique dans l’étude étaient un mal de tête et un épisode étourdissement. Les auteurs concluent qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose de la tamsulosine en présence de cirrhose (Miyazawa 2001)

La pharmacocinétique de la tamsulosine ne semble pas être affectée en présence de cirrhose légère à modérée. La dose de 0,4 mg par la bouche une fois par jour pourrait être utilisée chez ces patients. Un suivi serré pourrait être envisagé si la dose doit être augmentée. Pour les patients atteints de cirrhose sévère (Child C), aucune donnée n’a été retrouvée.

Térazosine

Absorption

Comprimé : libération immédiate
F : 90 %
Tmax (h) : 1
Cmax : non disponible
ASC0-24 : non disponible

Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée : 90 à 94 %
VD (L) : 25 à 30

Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : hépatique (extensivement), hydrolyse, O-déméthylation, N-désalkylation
Métabolites actifs : oui

Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

t1/2 (h) : 9 à 12
Élimination dans l’urine : 40 %
Élimination dans les selles : 55 à 60 %

Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie

Il n'existe aucun renseignement sur l'administration de la térazosine aux personnes atteintes d’insuffisance hépatique.

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de la térazosine chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

Étant donné le métabolisme extensif au niveau hépatique, la présence de cirrhose risque fortement d’influencer le devenir de la térazosine. Une molécule alternative de la même classe devrait être envisagée dans cette situation.

Références

  • Ge PS, Runyon BA. Treatment of Patients with Cirrhosis. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):767-77.
  • Lepor H. Alpha Blockers for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. Reviews in Urology. 2007;9(4):181-190.
  • ALFUZOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • DOXAZOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • Penenberg D, Chung M, Walmsley P, Vashi V. The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of doxazosin. J Clin Pharmacol. 2000 Jan;40(1):67-73.
  • PRAZOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • TAMSULOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • Miyazawa Y, Blum RA, Schentag JJ, et al. Pharmacokinetics and safety of tamsulosin in subjects with normal and impaired renal or hepatic function. Curr Ther Res. 2001;62(9):603–621.
  • TERAZOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • SILODOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/