Alpha-bloquants

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Alfuzosine Absence de données Non recommandé Non recommandé
Doxazosine Sécuritaire, initier à petite dose Absence de données Absence de données
Prazosine Absence de données Absence de données Absence de données
Silodosine Sécuritaire Sécuritaire Absence de données
Tamsulosine Sécuritaire Sécuritaire Absence de données
Térazosine Absence de données Absence de données Absence de données
  • Alfuzosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 10 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération prolongée 10 mg.
  • Doxazosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 1 à 16 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimés à libération immédiate 1, 2 et 4 mg.
  • Tamsulosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 0,4 à 0,8 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération prolongée 0,4 mg.
  • Térazosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 1 à 20 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération immédiate 1, 2, 5 et 10 mg.
  • Prazosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 0,5 à 20 mg per os deux à trois fois par jour (maximum 40 mg par jour).
    • Formulations disponibles au Canada : comprimé à libération immédiate 1, 2 et 5 mg.
  • Silodosine :
    • Intervalle thérapeutique habituel : 4 à 8 mg per os die.
    • Formulations disponibles au Canada : capsules à libération immédiate 4 et 8 mg.

Pharmacodynamie

Plus la cirrhose progresse et plus les patients sont à risque de développer des épisodes hypotensifs. L’hypertension portale va mener à une vasodilatation au niveau du réseau splanchnique qui peut réduire le volume artériel effectif circulant et risque de provoquer des chutes de tension. La séquestration de fluide lors de la formation d’ascite peut également contribuer à ce phénomène.(Ge 2016) Pour éviter de contribuer au risque hypotensif, il serait judicieux de privilégier l’utilisation d’alpha bloqueurs spécifiques pour les sous-récepteurs alpha-1a (localisés au niveau de la prostate) tel que la tamsulosine et la silodosine (lorsque l’indication est l’hypertrophie bénigne de la prostate). (Lepor 2007)

Molécules

Alfuzosine

Absorption

Comprimé : libération prolongée (système GEOMATRIX)

Biodisponibilité : 49 %
Tmax : 6 à 14 heures
Cmax : 13,6 +/- 5,6 ng/mL
ASC0-24 : 194 +/- 75 ng.h/mL

Insuffisance hépatique

Biodisponibilité augmentée chez les patients cirrhotiques. (monographie)
Aucune information sur le degré d’augmentation.

Cmax : double (Child-Pugh B et C)
ASC : triple (Child-Pugh B et C)

Distribution

Fraction liée : 82 à 90 %
Volume de distribution : 2,3 L/kg


Insuffisance hépatique

Augmentation de la fraction libre à 20,8 % (au lieu de 10 %). Pas de précision sur la sévérité de l’atteinte hépatique (monographie)

Métabolisme

Voie métabolique : métabolisé au CYP 3A4
Métabolites actifs : aucun
Métabolites inactifs éliminés


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Dans l’urine (15 à 30 %)
Dans les selles (75 à 91 %)

Demi-vie : 10 heures


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie

Après administration d’une dose orale unique de XATRAL à des patients atteints d’insuffisance hépatique grave, on assiste à un allongement de la demi-vie d’élimination. D’après les observations, les valeurs de la Cmax doublent et celles de l’ASC triplent. La biodisponibilité augmente chez ces sujets par rapport aux sujets volontaires en santé.

Aucune étude de pharmacocinétique disponible sur l’alfuzosine en présence de cirrhose n’a été retrouvée dans la littérature.

Selon la monographie du produit, la Cmax et l’ASC de la molécule vont doubler et tripler respectivement en présence de cirrhose modérée à sévère et rend son utilisation contre-indiqué dans ce contexte.

Étant donné les données, risque possiblement augmenté d’hypotension de part le mécanisme d’action de l’alfuzosine. Les patients cirrhotiques ayant déjà une tension artérielle basse, l’utilisation de cette molécule pourrait théoriquement augmenter le risque de chute.

De plus, de part la dose non personnalisable d’alfuzosine (10 mg par la bouche une fois par jour pour tout le monde), il n’est pas possible de réduire la dose afin de s’adapter aux modifications pharmacocinétiques.

Doxazosine

Absorption

Comprimé : libération immédiate
Biodisponibilité : 65 %

Tmax : 2 à 3 heures
Cmax : 10,1 +/- 5,6 ng/mL (fait avec comprimé longue action 4 mg)
ASC0-24 : 183 +/- 85,5 ng x hr/mL (fait avec comprimé longue action 4 mg)


Insuffisance hépatique

Tmax : 4 heures
Cmax : 10,8 ng/mL (CHILD A)
ASC : 246 ng x hr/mL (CHILD A)

Distribution

Fraction liée : 98 %
Volume de distribution : 175 L


Insuffisance hépatique

Volume de distribution : 182 L

Métabolisme

Voie métabolique : 3A4 (principal), 2D6 et 2C19
Métabolites actifs : non


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination :
Dans l’urine (9 %)
Dans les selles (63 %)

Demi-vie : 22 heures


Insuffisance hépatique

Demi-vie : 24 heures

Recommandations de la monographie

Comme tout médicament entièrement métabolisé par le foie, la doxazosine doit être administrée avec prudence aux patients atteints d'insuffisance hépatique confirmée ou prenant des médicaments connus pour influer sur la biotransformation hépatique

Dans l’étude de Penenberg et collaborateurs, 12 patients avec une cirrhose alcoolique CHILD A et 12 comparateurs sains recevaient une dose de 2 mg de doxazosin par la bouche. La vitesse d’absorption était légèrement plus lente chez les patients cirrhotiques. Concernant la concentration maximale et le volume de distribution, ils était comparables dans les deux groupes. Une absorption plus importante a cependant été observée dans le groupe atteint de cirrhose (ASC augmentée de 43 % comparativement au groupe contrôle). Il n’y a pas eu d’effets secondaires importants durant l’étude (seulement maux de tête chez 2 des 24 patients). Les auteurs concluent que les patients avec une atteinte hépatique légère à modérée n’ont pas besoin que leur dose initiale de doxazosine soit modifiée. (Penenberg 2000)

Pour la doxazosine, aucune données ont été trouvées chez les patients avec une cirrhose Child B ou C. Les paramètres de pharmacocinétiques sont cependant rassurants avec les patients Child A, mais l’utilisation à long terme n’a pas été évaluée. De par l’intervalle thérapeutique large de la molécule, il serait sécuritaire de débuter à petite dose (1 mg), chez les patients avec cirrhose Child A. Évidemment, surveiller les signes et symptômes d’hypotension lors de l’initiation de la thérapie et des modifications de dose.

Prazosine

Absorption

Comprimé :
Biodisponibilité : 50 à 85 %

Tmax : 0,5 à 3 heures
Cmax : 3,3 à 13,3 ng/mL
ASC0-24 : 25,4 ng x hr/mL


Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée : 97 %
Volume de distribution : 0,57 L/kg


Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : déméthylation et conjugaison
Métabolites actifs : oui (beaucoup moins puissants que la molécule mère)


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Métabolites inactifs éliminés
Dans l’urine (< 1 %)
Dans les selles et la bile (extensif)


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie

Aucune information

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de la prazosine chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

Pas de données cliniques retrouvées sur la prazosine chez les patients cirrhotiques. Étant donné le métabolisme extensif au niveau hépatique, la présence de cirrhose risque fortement d’influencer le devenir de la prazosine. Une molécule alternative de la même classe devrait être envisagée dans cette situation.

Silodosine

Absorption

Capsule : libération immédiate

Biodisponibilité : 32 %

Tmax : 2,6 heures
Cmax : 61,6 ng/mL
ASC0-24 : 373,4 ng x hr/mL


Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée : 97 %
Volume de distribution : 49,5 L


Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : hépatique (extensivement), glucuronoconjugaison (principalement) et 3A4
Métabolites actifs : oui (KMD-3213G), conjugaison du silodosin


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Demi-vie : 13,3 h

Élimination
Dans l’urine (33,5 %)
Dans les selles (54,9 %)


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie

La silodosine n’ayant pas été étudié dans les cas d’insuffisance hépatique grave (score de Child-Pugh ≥ 10), il est par conséquent contre-indiqué chez ces patients. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée.

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de la silodosine chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

La monographie du produit mentionne qu’une étude évaluant la pharmacocinétique chez 9 patients cirrhotiques (scores Child de 7 à 9) et 9 patients sains a eu lieu. Les paramètres n’étaient pas affectés de manière significative en présence de cirrhose légère à modérée. Aucun patient souffrant de cirrhose sévère n’a été inclu. Il est mentionné qu’une dose unique était administrée. Les détails ne sont pas disponibles.

Tamsulosine

Absorption

Comprimé : libération prolongée
Biodisponibilité : > 90 %

Tmax : 4,25 heures
Cmax : 18,82 ng/mL
ASC0-24 : 246,3 +/- 145,77 ng x hr/mL


Insuffisance hépatique

Tmax : 4,43 h
Cmax : 12,45 ng/mL
ASC : 144,02 +/- 61,32 ng x hr/mL

Distribution

Fraction liée : 94 à 99 %
Volume de distribution : 0,56 L/kg


Insuffisance hépatique

Fraction liée : 68 %
Volume de distribution : 0,75 L/kg

Métabolisme

Voie métabolique : 3A4 et 2D6
Métabolites actifs : non


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Élimination Rénale : 76 %
Selles : 21 %

Demi-vie : 16,07 h


Insuffisance hépatique

Demi-vie : 13,63 h

Recommandations de la monographie

Le traitement des patients souffrant d’insuffisance hépatique grave doit être envisagé avec prudence car aucune étude n’a été menée auprès de cette population de patients. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en présence d’insuffisance hépatique.

Dans l’étude de Miyazawa et collaborateurs, 8 patients avec une cirrhose Child A ou B et 8 comparateurs sains recevaient une dose de 0,4 mg de tamsulosin par la bouche.

Aucune différence statistiquement significative n’a été identifiée entre les sujets sains et ceux souffrant d’insuffisance hépatique pour les paramètres suivants : concentration maximale, temps pour atteindre la concentration maximale, demi-vie, ASC et volume de distribution. Les deux seuls effets secondaires identifiés dans l’étude étaient un mal de tête et un épisode étourdissement. (Miyazawa 2001)

La pharmacocinétique ne semble pas être affectée en présence de cirrhose légère à modérée. La dose de 0,4 mg par la bouche une fois par jour pourrait être utilisée sans problème chez ces patients. Un suivi serré pourrait être envisagé si une augmentation à 0,8 mg per os die est nécessaire. Pour les cirrhotiques sévères (Child C), aucune donnée n’a été identifiée.

Térazosine

Absorption

Comprimé : libération immédiate Biodisponibilité : 90 %

Tmax : 1 heure
Cmax : non disponible
ASC0-24 : non disponible


Insuffisance hépatique

Absence de données

Distribution

Fraction liée : 90 à 94 %
Volume de distribution : 25 à 30 L


Insuffisance hépatique

Absence de données

Métabolisme

Voie métabolique : hépatique (extensivement), hydrolyse, O-déméthylation, N-désalkylation
Métabolites actifs : oui


Insuffisance hépatique

Absence de données

Élimination

Demi-vie : 9 à 12 heures

Dans l’urine (40 %)
Dans les selles (55 à 60 %)


Insuffisance hépatique

Absence de données

Recommandations de la monographie

Il n'existe aucun renseignement sur l'administration de la térazosine aux personnes atteintes d’insuffisance hépatique.

Aucune étude évaluant la pharmacocinétique de la térazosine chez les patients cirrhotiques n’a été retrouvée dans la littérature.

Étant donné le métabolisme extensif au niveau hépatique, la présence de cirrhose risque fortement d’influencer le devenir de la térazosine. Une molécule alternative de la même classe devrait être envisagée dans cette situation.

Références

  • Ge PS, Runyon BA. Treatment of Patients with Cirrhosis. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):767-77.
  • Lepor H. Alpha Blockers for the Treatment of Benign Prostatic Hyperplasia. Reviews in Urology. 2007;9(4):181-190.
  • ALFUZOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • DOXAZOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • Penenberg D, Chung M, Walmsley P, Vashi V. The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of doxazosin. J Clin Pharmacol. 2000 Jan;40(1):67-73.
  • PRAZOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • TAMSULOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • Miyazawa Y, Blum RA, Schentag JJ, et al. Pharmacokinetics and safety of tamsulosin in subjects with normal and impaired renal or hepatic function. Curr Ther Res. 2001;62(9):603–621.
  • TERAZOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/
  • SILODOSIN. Dans : DRUGDEX® [En ligne]. Ann Arbor (MI): Truven Health Analytics; c2018. [consulté le 16 Avr 2018]. Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/