Acétaminophène

Tableau résumé

Molécule Child A Child B Child C
Acétaminophène Si utilisé régulièrement à long terme, utiliser 2 à 3 g par jour. Si utilisé régulièrement à long terme, utiliser 2 à 3 g par jour. Privilégier l’utilisation de faibles doses (2 à 3 g par jour) pour une courte durée par précaution
  • Acétaminophène
    • Intervalle thérapeutique habituel : 325 à 1000 mg per os aux 4 à 6 heures au besoin (max 4 g/jour)
    • Caplet/comprimé 325 mg, 500 mg, Gélule 500 mg, Comprimé à libération prolongée 650 mg, Comprimé à croquer 80 mg, Comprimé à dissolution rapide 160 mg, Liquide 80 mg/mL, 32 mg/mL, Suppositoire 120 mg, 160 mg, 325 mg, 650 mg

Pharmacodynamie

L’utilisation de l’acétaminophène est fréquemment limitée chez les patients cirrhotiques en raison des risques d’hépatotoxicité redoutés ainsi que par l’impression que cette population y est davantage prédisposée. Toutefois, il est important d’être conscient que l’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène est liée à la formation de N-acétyl-p-benzoquinone (NAPQI) via le CYP P450 2E1 et à son accumulation. De plus, aussi peu que 5 % d’une dose d’acétaminophène est transformée via cette voie métabolique. Le NAPQI, en situation normale, est subséquemment inactivé par le glutathion se trouvant dans les hépatocytes. Lors d’une surdose en acétaminophène, que ce soit en contexte aigu ou chronique, les réserves en glutathion sont rapidement épuisées et l’accumulation de NAPQI mène à la nécrose hépatocellulaire. (Hayward, 2016)(Chandok, 2010)

L’activité du CYP2E1 est relativement préservée en insuffisance hépatique et la proportion de la molécule qui est métabolisée par cette voie n’augmente pas chez les cirrhotiques. (Dwyer 2014) Une étude a même conclu que l’activité de ce cytochrome était réduite de 59% en cirrhose (Child B ou C), suggérant une diminution potentielle de la formation de NAPQI. (Hayward 2016, Benson 2005) En présence de maladie hépatique, les patients ne seraient donc pas exposés davantage à ce métabolite toxique. (Hayward 2016, Chandok 2010) De plus, les réserves de glutathion chez les patients cirrhotiques sont habituellement suffisantes pour éviter l’hépatotoxicité. Cependant, la malnutrition ou l’alcoolisme chronique sont des facteurs de risque de déficience en glutathion. De plus, il est important de souligner que l’utilisation chronique d’alcool induit l’activité du CYP2E1 et peut donc augmenter la formation de NAPQI. Il faut également souligner que les réactions de glucuronidation, voie de métabolisme majeur de l’acétaminophène, sont moins affectées que les réactions enzymatiques de type I chez les cirrhotiques. (Dwyer, 2014)

Ainsi, l’acétaminophène reste l’analgésique de choix chez les patients cirrhotiques, notamment car il ne comporte pas de risque de somnolence ou de néphrotoxicité, contrairement aux opiacés et aux anti-inflammatoires non-stéroïdiens respectivement. (Dwyer, 2014)

Molécules

Acétaminophène

Absorption

Biodisponibilité : 85-98%
Absorption rectale est plus lente et moins complète
Comprimés à libération prolongée doivent être pris à jeun

Libération immédiate
Tmax : 0.4-1h, retardé en présence de nourriture
Cmax : 7,7 à 17,6 µg/mL avec une dose de 1000 mg

Libération prolongée
Tmax : 0.5-3h
Cmax : 6,9 à 14,1 µg/mL avec une dose de 1300 mg

ASC0-6 : 38,8 ± 4,3 mg·h/L (Zapater 2004)


Insuffisance hépatique

ASC0-6: 67,4 ± 22,4 mg·h/L
Tmax: 0,7 h
Cmax : 20,7 ± 8,7 mg/L

Distribution

Fraction liée : 10-25%
Volume de distribution : 0,8-1,0 L/kg. Distribué dans la majorité des tissus, mais pas dans ceux adipeux.


Insuffisance hépatique

Volume de distribution : 50,6 ± 17,7 L

Métabolisme

Métabolisé majoritairement par le foie

Voie métabolique :

  • Glucuronoconjugaison (47-62%)
  • Sulfatation (25-36%)
  • Oxydation par les cytochromes P450 (5-8%; substrat majeur CYP2E1*, substrat mineur CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6 et CYP3A4)
*À noter que l’utilisation chronique d’alcool induit l’activité du CYP2E1

Métabolites actifs : aucun

Métabolites toxiques: NAPQI (hépatotoxique), rapidement inactivé par le glutathion

Métabolites inactifs:

  • Conjugués de glucuronide, sécrétés dans la bile (mineur) et éliminés dans l’urine (majeur) (Hayward 2016)
  • Conjugués d’ester-sulfate, éliminés dans l’urine
  • Conjugués mercapturiques, éliminés dans l’urine


Insuffisance hépatique

Fraction similaire de métabolites dans l’urine

Élimination

Demi-vie : 2 à 3 h
Élimination de premier ordre

Élimination rénale: 85% (<5% inchangée)
Clairance rénale: 0,16 à 0,2 mL/min/kg
Élimination biliaire: 2.6%
Clairance totale: 0,27 L/h/kg


Insuffisance hépatique

Demi-vie est doublé en cirrhose

Demi-vie: 3,8 ± 1,1 h
Clairance: 166,7 ± 85,0 mL/min

Recommandations de la monographie
Envisager une réduction de la posologie chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. L’acétaminophène est contre-indiqué chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou d’hépatopathie graves.

Dans l’étude de Zapater et collaborateurs, 7 sujets sains et 14 patients cirrhotiques (3 Child A, 6 Child B et 5 Child C) ont reçu une dose d’acétaminophène de 1000 mg par la bouche. Chez les patients cirrhotiques, l’ASC moyenne était augmentée comparativement aux patients sains (67,4 ± 22,4 mg x h/L vs. 38,8 ± 4,3 mg x h/L; p = 0,01). On observait également une clairance totale diminuée (166,7 ± 5,0 mL/min vs. 367,8 ± 62,5 mL/min; p = 0,01) et un t1/2 augmenté (3,8 ± 1,1 h vs. 2,0 ± 0,4 h; p = 0,01). L’ASC, la clairance et le t1/2 étaient similaires entre les Child A, B et C. La Cmax et le Vd étaient aussi similaires entre les sujets. Les ASC0-6 moyens pour les métabolites conjugués étaient similaires pour tous les sujets. L’absorption était plus rapide dans le sous-groupe de patients présentant des varices oesophagiennes, ce qui peut s’expliquer par une réduction de l’effet de premier passage hépatique. (Zapater, 2004)

Dans l’étude pilote de Benson et collaborateurs, 6 sujets avec maladie hépatique chronique (score Child non précisé) ont reçu de l’acétaminophène à raison de 4 g par jour (1 g par la bouche aux 6 heures) durant 5 jours. Le t1/2 moyen était de 3,42 heures, sans toutefois démontrer d’accumulation de la molécule ou d’hépatotoxicité augmentée. Dans une seconde étude, 20 sujets cirrhotiques (degré non précisé) ont reçu 4 g d’acétaminophène par jour durant 13 jours. Le traitement était bien toléré. Un patient a présenté un épisode de détérioration de sa fonction hépatique, mais a bien toléré la molécule après un rechallenge. Aucun autre patient dans le groupe n’a présenté d’anomalie du bilan hépatique. (Benson, 1983)

Bien que le t1/2 semble être augmenté en présence de cirrhose (comparativement à des sujets sains), il ne semble pas y avoir d’accumulation de la molécule ou d’augmentation du risque d’hépatotoxicité. La dose normale (4 g par jour) pourrait être recommandée pour une courte période de temps chez cette population. Si une utilisation prolongée est requise, une dose de 2 à 3 g par jour serait à privilégier. (Imani, 2014)(Chandok, 2010)(Bolikovska, 2012)(Rakoski, 2018) En présence de facteurs de risque associés à l’hépatotoxicité de l’acétaminophène tel que la malnutrition, l’alcoolisme ou l’utilisation d’isoniazide, une dose conservatrice de 2 g par jour ou moins devrait être privilégiée. (Imani, 2014)(Chandok, 2010)

En cas de cirrhose sévère (Child C), bien que les paramètres de pharmacocinétiques ne soient pas vraiment plus perturbés qu’en présence de cirrhose légère à modérée, peu de patients ont été évalués (N=5). Par précaution, nous suggérons d’utiliser des doses conservatrices pendant une courte durée. (Zapater, 2004)

Références

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  • RxTx [En ligne]. Ottawa: Association des pharmaciens du Canada; CPS Tylenol; [modifié le 18 juillet 2016; cité le 12 mai 2018]. Disponible : https://www.e-therapeutics.ca/search?lang=fr.
  • Imani F, Motavaf M, Safari S, Alavian SM. The Therapeutic Use of Analgesics in Patients With Liver Cirrhosis: A Literature Review and Evidence-Based Recommendations. Hepat Mon. 2014 Oct; 14(10): e23539.
  • Hayward KL, Powell EE, Irvine KM, Martin JH. Can paracetamol (acetaminophen) be administered to patients with liver impairment? Br J Clin Pharmacol. 2016 Feb;81(2):210-22.
  • Chandok N, Watt KDS. Pain Management in the Cirrhotic Patient: The Clinical Challenge Mayo Clin Proc. May 2010;85(5):451-458.
  • Dwyer JP, Jayasekera C, Nicoll A. Analgesia for the cirrhotic patient: A literature review and recommendations. Journal of Gastroenterology and Hepatology 29 (2014): 1356–1360.
  • Benson GD, Koff RS, Tolman KG. The Therapeutic Use of Acetaminophen in Patients with Liver Disease. Am J Ther. 2005 Mar-Apr;12(2):133-41.
  • Micromedex [En ligne]. IBM Corporation. Acetaminophen; [modifié le 2 mai 2018; cité le 12 mai 2018]; Disponible : http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/PFDefaultActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch
  • Zapater P, Lasso de la Vega MC, Horga JF, Such J, Frances R, Esteban A, Palazon JM, Carnicer F, Pascual S, Pérez-Mateo M. Pharmacokinetic variations of acetaminophen according to liver dysfunction and portal hypertension status. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 29–36.
  • Lexicomp [En ligne]. Wolters Kluwer. Topic 9242 Version 223.0, Acetaminophen (paracetamol): Drug information; [cité le 12 mai 2018]. Disponible : https://www.uptodate.com/contents/acetaminophen-paracetamol-drug-information.
  • Benson GD. Acetaminophen in chronic liver disease. Clin Pharmacol Ther. 1983 Jan;33(1):95-101.
  • Bosilkovska M, Walder B, Besson M, Daali Y, Desmeules J. Analgesics in patients with hepatic impairment: pharmacology and clinical implications. Drugs. 2012 Aug 20;72(12):1645-69.
  • Rakoski M, Goyal P, Spencer-Safier M, Weissman J, Mohr G, Volk M. Pain management in patients with cirrhosis. Clin Liver Dis (Hoboken). 2018 Jul 26;11(6):135-140.